МОЛЕКУЛЯРНО-КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ НА КЛІТИНИ-МІШЕНІ. РОЛЬ ГОРМОНІВ В РЕГУЛЯЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ

                      Загальні відомості про гормони

Гормони – це біологічно активні речовини різноманітної хімічної природи, які виробляються в спеціалізованих клітинах залоз внутрішньої секреції, надходять безпосередньо в кров і здійснюють гуморальну регуляцію обміну речовин і функцій організму.

Концентрація гормонів в крові дуже низька, від мікромолярної (10^‑6 моль/л) до пікомолярної (10^-12 моль/л), але кількість молекул, яка відповідає цій концентрації, величезна – 10¹¹-10¹⁷ молекул/л, практично трильйони молекул у 1 літрі крові. Ця величезна кількість молекул гормонів робить можливим їх вплив на кожну окрему клітину організму.  Але гормони діють не на всі клітини, а лише на клітини-мішені, що містять специ­фічні білки-рецептори, які зв'язують молекули гормонів із високою вибір­ковістю. Рецептори локалізовані у плазматичній мембрані клітин або їх цито­плазмі чи ядрі. Кількість рецепторів у клітині не постійна і регулю­ється або кількістю власного гормону, або дією іншого гормону. На плазматичній мембрані кількість рецепторів може досягати десятків тисяч.

                  Залози внутрішньої секреції

За́лози вну́трішньої секреції або ендокринні залози — це ті, які не мають вивідних проток, і виділяють свою «продукцію» — гормони, безпосередньо в кров, яка омиває ці залози. Саме через це їх називають залозами внутрішньої секреції (ендокринні залози).

За́лози вну́трішньої секреції або ендокринні залози — це ті, які не мають вивідних проток, і виділяють свою «продукцію» — гормони, безпосередньо в кров, яка омиває ці залози. Саме через це їх називають залозами внутрішньої секреції (ендокринні залози).

У людини до ендокринних залоз відносять: епіфіз, гіпофіз, щитоподібну, загрудинну, паращитоподібну, наднирники, острівці Лангерганса підшлункової залози та ендокринну частину статевих залоз (рис. 1). У зв'язку з цим підшлункову залозу та статеві залози відносять до змішаних залоз за типом секреції.

Рис. 1. Основні залози внутрішньої секреції

Більшість гормональних процесів регулюється гіпофізом, який виділяє тропні гормони, що регулюють діяльність інших залоз. В свою чергу, секреторнудіяльність гіпофіза  (рис.2) регулює гіпоталамус, нейрони якого продукують нейроендокринні трансмітери, що стимулюють або пригнічують роботу гіпофіза. Ці два органи утворюють єдину гіпоталамо-гіпофізарну систему, в якій перший виконує регулюючу роль, а інший — ефекторну.

Рис. 2. Гіпофіз

Кінцеві ефекти дії гормонів:

1.  Зміна мембранної проникності. Змінюючи стан мембран, гормони можуть посилювати чи гальмувати швидкість переходу ферментів, коферментів чи субстратів в клітину і з клітини. В результаті може змінюватись швидкість і напрямок ферментативних процесів.

2. 
   

    Зміна активності окремих ферментів. Ферменти мають алостеричні центри, а гормони можуть бути алостеричними ефекторами. Діючи на алостеричні центри, вони можуть змінити конформац3ію фермента, в тому чилі активного центру, тим самим пригнічуючи або активуючи дію ферменту. Зрозуміло, що так діяти можуть лише гормони, які проникають в клітину.

3. 
   

   Зміна інтенсивності синтезу фермента, тобто, гормони можуть впливати на генетичний апарат клітини. Так діють кортикостероїди, андрогени, естрогени. Вони взаємодіють із специфічними рецепторами в цитоплазмі клітини. Комплекс  гормон-рецептор переходить в ядро, де зв»язується з негістоновими білками хроматину. Ці білки можуть набувати значного негативного заряду і витісняти з хроматину пістони. Ділянка ДНК звільняється (оперон), в цих місцях починається транскрипція і синтез певного ферменту.

4. Вплив на розпад ферментів, синтез коферментів.

Класифікація гормонів

Існують морфологічна, хімічна, фізіологічна класифікації гормонів. За морфологічною класифікацією гормони розділяють залежно від місця їх синтезу, наприклад, гормони гіпофіза, щитовидної залози, підшлункової залози, надниркових залоз, статевих залоз тощо. Але ряд фактів не відповідають такому поділу. Так, статеві гормони утворюються в різних місцях: статевих залозах, корі надниркових залоз.

Деякі гормони гіпоталамуса наявні в інших відділах мозку, шишкоподібній залозі, шлунково-кишковому тракті. А головним є те, що не тільки в ендокринних залозах, а майже у всіх органах і тканинах організму є клітини, в яких синтезуються гормони. Ці клітини різних органів об'єднуються в АПУД-систему і називаються апудоцитами. Апудоцити виробляють катехоламіни, гістамін, серотонін, мелатонін, деякі гормони гіпофіза, гастрин, секретин тощо.

За хімічною природою гормони поділяються на такі групи (табл. 1):

1. Білково-пептидні гормони
2. Гормони — похідні амінокислот
3.  Гормони стероїдної природи
4.  Біорегулятори — похідні арахідонової кислоти

За біологічними функціями гормони ділять на такі групи:

1.  Гормони, що регулюють обмін вуглеводів, жирів, амінокислот: інсулін, глюкагон, глюкокортикоїди, адреналін.
2.  Гормони, що регулюють водно-сольовий обмін: альдостерон, вазопресин, ангіотензин, натрійуретичний фактор передсердя.
3. Гормони, що регулюють обмін кальцію і фосфатів: паратгормон, кальцитонін, активні форми вітаміну D.
4. Гормони, що відповідають за репродуктивну функцію організму: андрогени, естрогени, прогестерон, гонадотропні гормони, пролактин.
5. Гормони, що регулюють функції периферичних ендокринних залоз: гормони гіпоталамуса, тропні гормони гіпофіза.

У цій класифікації не враховується поліфункціональність ряду гормонів. Наприклад, адреналін регулює не тільки обмін речовин, але й частоту серцевих скорочень, кров'яний тиск, зменшує спазм бронхів. Деякі гормони не включені в класифікацію за функціями, оскільки викликають різні зміни, серед яких не виділено первинних (тироксин, соматотропін).

         Регуляція синтезу і секреції гормонів

Ендокринні залози є складовою частиною системи нейрогуморальної регуляції організму. Під впливом різноманітних зовнішніх і внутрішніх подразників виникають електричні імпульси (потенціали дії) у спеціалізованих дуже чутливих рецепторах, що передаються доцентровими нервовими волокнами до клітин ЦНС. Після обробки інформації в ЦНС сигнали передаються на периферію (рис. 3). Під прямим контролем нервової системи знаходяться гіпоталамус і мозкова речовина надниркових залоз. Інші ендокринні залози зв'язані з нервовою системою опосередковано через гормони гіпоталамуса і гіпофіза.

 Рис. 3. Зв'язок ендокринної та нервової систем (суцільні стрілки позначають синтез гормону, пунктирні - вплив гормону на органи мішені)

У відповідь на сигнали із ЦНС гіпоталамус синтезує і секретує гіпоталамічні регуляторні гормони двох типів – ліберини і статини, які через систему портального кровообігу гіпофіза надходять до клітин аденогіпофіза. Кожний гіпоталамічний гормон регулює секрецію якогось одного гормону передньої частки гіпофіза. Ліберини стимулюють секрецію гормону гіпофіза, а статини пригнічують. Гормони аденогіпофіза, які називаються тропними або тропінами, виділяються в кров, транспортуються до певної ендокринної залози, стимулюють утворення і секрецію нею гормонів. Гормони периферичних залоз діють на органи і тканини-мішені, викликаючи відповідні фізіологічні й біологічні зміни. Із точки зору переносу інформації багатоступеневий процес можна розглядати як "посилення потоку інформації".

Синтез і секреція гормонів всіх видів регулюються механізмами, що працюють за принципом позитивного і негативного зворотних зв'язків. Так, концентрація у крові гормонів периферичних залоз чи тропних гормонів гіпофіза впливає на секрецію гормонів гіпоталамуса і гіпофіза.

Наприклад, підвищений вміст у крові тироксину гальмує секрецію тиреоліберину гіпоталамусом і тиреотропіну гіпофізом. На швидкість секреції гормонів ендокринними залозами впливають також наявні у крові продукти метаболізму, іони. Секреція деяких гормонів підпорядковується певним біологічним ритмам. Таким чином, як тільки гормон починає діяти на чутливу до нього клітину чи групу клітин, одночасно виникає сигнал, котрий гальмує дію гормону. Цим сигналом є або підвищений вміст іншого гормону, або корекція показника гомеостазу, зміна якого була первинною причиною активації певної залози.

У результаті надлишкового чи недостатнього утворення гормонів розвиваються ендокринні захворювання. Підвищення продукції гормонів може бути наслідком злоякісного перетворення клітин ендокринної залози. Зниження продукції гормонів зв'язане з незворотними пошко­дженнями чи загибеллю клітин залози. Причиною порушень регуляції і синтезу гормонів є генетичні дефекти клітин ендокринної залози або білків рецепторів клітин-мішеней, але звичайно має місце не дефект якогось одного гена, як при більшості молекулярних хвороб, а вроджені порушення ряду генів, тобто спостерігається багатофакторна спадкова схильність до розвитку патологічного процесу.

Для біохімічної діагностики ендокринних захворювань визначають в крові та інших біологічних рідинах концентрацію гормонів, продуктів їх обміну, а також вміст метаболітів, іонів, що регулюється відповідними гормонами.

                        Механізм дії гормонів

Механізм дії гормонів залежить від здатності їх проникати через плазматичну мембрану клітини. Водорозчинні гормони білково-пептидної природи, а також адреналін не проходять через плазматичну мембрану, а взаємодіють із специфічними мембранними рецепторами. Внаслідок взаємодії включаються внутрішньоклітинні шляхи передачі інформації, які регулюють метаболізм клітини та різноманітні клітинні процеси. На рівні плазматичної мембрани передача інформації здійснюється шляхом послідовної зміни конформації мембранних білків (рецепторного, сполучного) і ферменту. Останній розміщений із внутрішньої сторони мембрани і каталізує утворення низькомолекулярної речовини – вторинного посередника, месенджера. Дифузія вторинного посередника забезпечує швидке поширення сигналу по всій клітині до конкретних ферментів чи інших білків, які реалізують відповідь клітини на первинний сигнал – гормон чи іншу речовину (наприклад, ліки, бактеріальний токсин), що здатні зв'язуватись із гормональним рецептором плазматичної мембрани.

Безпосередньою мішенню дії вторинних посередників служать ферменти протеїнкінази, які шляхом фосфорилювання активують чи інгібують специфічні клітинні білки. Усі складові компоненти складають систему (каскад) і забезпечують ефективну передачу і підсилення відповідного гормонального сигналу.

Першою була відкрита аденілатциклазна месенджерна система, в якій вторинним посередником є циклічний АМФ. Структура цАМФ, реакція синтезу, яку каталізує мембранозв'язана аденілатциклаза, і реакція розпаду під дією фосфодіестерази розглянуті раніше. Сигнал з гормональних рецепторів на аденілатциклазу передають G-білки двох типів: Gs‑білок активує аденілатциклазу, а Gi-білок гальмує. G-білки обох типів складаються з альфа-, бета- і гама-субодиниць, причому відрізняються альфа-субодиницями, мають центри зв'язування ГТФ і ГДФ та здатні гідролізувати зв'язаний ГТФ до ГДФ і неорганічного фосфату. До включення системи G-білок містить зв'язаний з альфа-субодиницею ГДФ і не взаємодіє з аденілатциклазою.

Приєднання гормону зумовлює конформаційні зміни рецептора і G‑білка. Останній швидко зв'язує ГТФ замість ГДФ і в такій формі змінює активність аденілатциклази (активує чи гальмує, залежно від типу). Одно­часно стимулюється ГТФазна активність G-білка і після переходу ГТФ у ГДФ активація аденілатциклази припиняється. Білок-рецептор, G-білок і каталітична субодиниця аденілатциклази разом складають аденілатциклазний комплекс. Трансмембранна передача сигналу комплексом завершується утворенням цАМФ. Далі передача сигналу пов'язана з дією цАМФ на внутрішньоклітинні компоненти аденілатциклазної системи (рис. 4).

Рис. 4. Схема аденілатциклазної системи

Робота аденілатциклазної системи детально описуєтьcя при розгляді регуляції обміну глікогену, де адреналін запускає каскадний процес активації глікогенфосфорилази та інактивації глікогенсинтетази. Багатостадійність системи має важливе значення, оскільки в такому каскадному процесі початковий гормональний сигнал зазнає багатократного підсилення.

При дії на клітини-мішені соматостатину, ангіотензину II, нейрогормонів енкефалінів і ендорфінів, а також при зв'язуванні катехоламінів з альфа₂-рецепторами сигнал від рецептора передається через G_і-білки, що зумовлює гальмування активності аденілатциклази, зниження рівня в клітині цАМФ і активності відповідних протеїнкіназ.

На аденілатциклазний шлях передачі сигналу в клітину впливають деякі бактеріальні екзотоксини. Наприклад, токсин, який утворює холер­ний вібріон, каталізує реакцію переносу АДФ-рибози з НАД на альфа-ланцюг Gs-білка (реакція рибозилювання), що переводить білок у постійно активний стан з втратою чутливості до гормональних сигналів. Внаслідок цього в клітинах кишечника зростає рівень цАМФ, який викликає інтенсивну секрецію кишкового соку. Екзотоксин коклюшу каталізує рибозилювання альфа-субодиниці G_i-білка, що зумовлює блокаду передачі гальмів­них сигналів від гормональних рецепторів на аденілатциклазу. В результаті активність аденілатциклази і рівень цАМФ в клітинах також зростають.

Друга система передачі гормональних сигналів – фосфоінозитидна – складніша за аденілатциклазну. В ній використовується комбінація трьох вторинних посередників – інозитолтрифосфату, діацилгліцеролу і іонів Са²⁺.

Перші дві сполуки утворюються при гідролізі мембранного фосфоліпіду фосфатидилінозитол-4,5-дифосфату. Реакцію каталізує фосфоліпаза С, яка переходить в активний стан у результаті приєднання гормону до рецептора. Сигнал від рецептора до фосфоліпази С також передають G-білки.

Через фосфоінозитидну систему реалізується дія катехоламінів (при їх зв'язуванні з альфа₁-адренорецепторами), тироліберину, гонадоліберину, вазопресину, ангіотензину II, гастрину, холецистокініну, брадикініну та інших гормонів.

Вторинні посередники фосфоінозитидної системи діють синергічно на клітинні функції, але механізм їх дії різний. Водорозчинний інозитол­трифосфат (IФ3) дифундує у цитозоль, зв'язується з рецепторами мембрани ендоплазматичного ретикулума і зумовлює вихід іонів Са²⁺ через кальцієві канали. В результаті в цитоплазмі швидко зростає рівень іонів Са²⁺, які зв'язуються з специфічними внутрішньоклітинними білками і активують Са²⁺-залежні протеїнкінази (рис. 5).

Іони Са²⁺ можуть бути внутрішньоклітинним посередником передачі інформації і без активації фосфоінозитидної системи, коли концентрація їх у цитоплазмі зростає внаслідок надходження ззовні через кальцієві канали плазматичної мембрани, які відкриваються в результаті зміни трансмембранного потенціалу чи під впливом певних регуляторних молекул.

Рис. 5. Схема Са²⁺- фосфоінозитидної системи

Г – гормон, R – рецептор G_p – ГТФ – зв’язуючий білок, який передає сигнал на ферменти, ФЛ-С – фосфоліпаза С, ФЛ-А₂, ФІФ₂ – фосфатидил-4,5-дифосфат, ІФ₃ – інозитолтрифосфат, ДАГ - діацилгліцерол

Проте функціональна активність іонних каналів залежить від протеїнкіназного фосфорилювання білків-компонентів каналів.

Інший вторинний посередник фосфоінозитидної системи – діацилгліцерол – переводить в активний стан мембранозв'язану протеїнкіназу С, яка фосфорилює білки, специфічні для кожного типу клітин. Активність протеїнкінази С додатково стимулюють іони Са²⁺ і фосфатидилсерин – компонент мембран. Спільна дія Са²⁺- залежних протеїнкіназ і протеїнкінази С зумовлює активацію шляхом фосфорилювання ряду клітинних білків, які беруть участь у реалізації повноцінної клітинної відповіді (секреції гормонів, нейромедіаторів, ферментів, скорочення м'язів, агрегації тромбоцитів, регуляції процесів метаболізму, транспорту іонів, глюкози та інших речовин через мембрани).

Припинення передачі гормонального сигналу через фосфоінозитидну систему здійснюється завдяки інактивації вторинних посередників і дефосфорилюванню фосфорильованих білків. Від інозитолтрифосфату (ІФ₃) поступово шляхом гідролізу відщеплюються фосфатні групи:

Перетворення інозитолмонофосфату у вільний інозитол під дією ферменту інозитолмонофосфатази інгібують іони літію. Тому надходження літію в організм призводить до порушень обміну фосфоінозитидів і послаб­лення залежних від них процесів. Цей ефект іонів Li⁺ лежить, вірогідно, в основі терапевтичної дії їх при маніакально-депресивних психозах.

Діацилгліцерол інактивується двома шляхами. Частина його перетворюється у фосфатидну кислоту, а інша розщеплюється до вихідних компонентів – гліцерину і жирних кислот, зокрема арахідонової – ­попередника простагландинів і лейкотрієнів. Із фосфатидної кислоти і інозитолу синтезується фосфатидилінозитол і далі фосфатидилінозитол-4,5-дифосфат. Для цього використовуються молекули ЦТФ і АТФ. На схемі показано цикл обміну інозитолфосфоліпідів, який об'єднує утворення вторинних посередників для передачі зовнішних сигналів, їх ін­активацію і ресинтез вихідного субстрату.

Передача сигналів через фосфоінозитидну систему супроводжується зростанням концентрації в клітині ще одного вторинного посередника – циклічного ГМФ. Синтезується цГМФ під дією гуанілатциклази. Активують гуанілатциклазу арахідонова кислота, яка вивільняється при розщепленні діацилгліцеролу і фосфоліпідів мембран, та продукти її перетворення – простагландини і лейкотрієни. цГМФ активує протеїнкіназу G, що, як і протеїнкінази А, С і Са²⁺-залежні, фосфорилює ряд клітинних білків.

Під дією цГМФ гальмується процес передачі сигналу через фосфо­інозитидну систему, що забезпечує негативний зворотний зв'язок у ній. У більшості клітин аналогічно пригнічує проведення сигналу через фосфоінозитидну систему підвищений рівень цАМФ, тобто активація аде­нілатциклазної системи. Таким чином попереджується надмірна інтенсивність чи тривалість стимуляції гормонами та іншими сигнальними молекулами функціональної активності клітин.

Система гуанілатциклаза-цГМФ-протеїнкіназа G може самостійно, без включення фосфоінозитидної системи, передавати гормональний сигнал усередину клітин. Такий механізм реалізується при зв'язуванні з мембранним рецептором натрійуретичного гормону передсердя.

Таким чином, обидва механізми дії гормонів не є різко відмінними, а можуть взаємодоповнюватись.

                           Гормони гіпоталамуса

В різних ділянках (нейронах) гіпоталамуса синтезуються гіпоталамічні регуляторні гормони – рилізинг-фактори (з англ. реліз – звільняти) або, за сучасною номенклатурою, ліберини і статини (рис. 6). За хімічною структурою це – низькомолекулярні пептиди. Гормони гіпоталамуса проникають у кров ворітної системи гіпофіза і з нею надходять в аденогіпофіз.

Рис. 6. Схема утворення гормонів гіпоталамуса та їх функцій

Виділення їх гіпоталамусом здійснюється під впливом нервових імпульсів, а також внаслідок змін концентрацій у крові певних гормонів (за принципом зворотного зв'язку). Ліберини стимулюють секрецію гормонів гіпофіза, а статини – гальмують. Для гіпоталамічних гормонів виявлено "перикривання ефектів", наприклад, тиреоліберин стимулює секрецію не тільки ТТГ, а і пролактину; соматостатин гальмує секрецію, крім гормону росту, також ТТГ, інсуліну, глюкагону, гастрину, секретину. Водночас соматостатин пригнічує секрецію соляної кислоти у шлунку, панкреатичного соку, перистальтику ШКТ, впливає на ЦНС. Соматостатин відкритий у різних відділах мозку, утворюється також D-клітинами острівців Лангерганса підшлункової залози, клітинами епітелію шлунка і кишечника. Механізм численних ефектів соматостатину інтенсивно вивчається.

Гіпоталамічні гормони використовуються у клінічній практиці для диференціальної діагностики гіпофізарної і гіпоталамічної недостатності (тиреоліберин, кортиколіберин), а соматоліберин – для лікування дітей із затримкою росту внаслідок недостатньої придукції соматотропіну.

                                Гормони гіпофіза

Функція гіпофіза така: контролює вироблення гормону щитоподібною залозою; стимулює функцію надниркових залоз; контролює функцію чоловічих і жіночих статевих залоз, а саме виділення статевих гормонів; плаценти як тимчасової залози; початок пологів, а також ріст тіла і водний баланс.

Гіпофіз може отримувати сигнали, що оповіщають про те, що відбувається в тілі, але він не має прямого зв'язку з зовнішнім середовищем. Про зовнішні впливи організм дізнається через органи чуттів, які передають отриману інформацію до центральної нервової системи. Будучи основною залозою ендокринної системи, гіпофіз сам підпорядковується центральній нервовій системі і зокрема гіпоталамусу.

 Цей вищий вегетативний центр постійно координує, регулює діяльність різних відділів мозку, всіх внутрішніх органів. Частота серцевих скорочень, тонус кровоносних судин, температура тіла, кількість води в крові і тканинах, накопичення або витрату білків, жирів, вуглеводів, мінеральних солей - словом існуваннянашого організму, сталість його внутрішнього середовища знаходиться під контролем гіпоталамуса.

Розрізняють гормони передньої, проміжної і задньої частини гіпофіза (рис. 7).

                  Рис. 7. Гіпофіз: А – розташування гіпофізу; Б – схематичне зображення будови гіпофізу: 1 – передня частка (аденогіпофіз); 2 – проміжна частка; 3 – задня частка (нейрогіпофіз); 4 – епендима

Синтез гормонів передньої частки аденогіпофіза і виведення її у кров запускається ліберинами гіпоталамуса через аденілатциклазну систему. Аденогіпофіз – це не одна залоза, а комплекс залоз, кожна з яких складається з особливого типу клітин і секретує свій гормон (рис. 8). За хімічною структурою гормони аденогіпофіза відносяться до білково-пептидних: АКТГ-поліпептид; соматотропін і пролактин – прості білки, а ТТГ, ФСГ і ЛГ – складні білки (глікопротеїни). До білкової частини остан­ніх входять 2 субодиниці, а вуглеводні ланцюги закінчуються залишками ­сіалової кислоти. При їх відщепленні гормони захоплюються клітинами печінки і там розпадаються

Задня частина є похідною від нервової системи (нейрогіпофіз), і в ній гормони не утворюються, а надходять по аксонах нервової клітини із гіпоталамуса. Тут вони депонуються і виділяються в кров'яне русло.

                     Рис. 8. Схема  утворення гормонів гіпофіза та їх функцій

Обидва гормони нейрогіпофіза (вазопресин і окситоцин) за хімічною структурою є низькомолекулярними пептидами, як і гіпоталамічні ліберини і статини.

Соматотропін (соматотропний гормон (СТГ), гормон росту (ГР)

Соматотропіни є видоспецифічними білками, тому біологічна дія тваринних соматотропінів у людей не проявляється. ГР людини складається із 191 амінокислоти і містить 2 дисульфідних зв'язки. Первинна структура його визначена. Отримують соматотропін людини біотехнологічним ­методом. ГР виділяється гіпофізом безперервно протягом всього життя організму. Секрецію його стимулює соматоліберин, а пригнічує соматостатин.

ГР стимулює соматичний ріст органів і тканин організму, зокрема кісток, хрящів, м'язів. В основі його дії лежить вплив на обмін речовин, що здійснюється в 3-х напрямках:

1. Надходження амінокислот із крові в тканини і синтез білка, пригнічення катаболізму білків і амінокислот. Під дією ГР підвищується синтез РНК і ДНК.

2. ГР стимулює ліполіз жирів у жировій тканині, підвищує рівень жирних кислот у крові і їх утилізацію в тканинах. При тривалій дії надлишку ГР розвиваються кетоз, ожиріння печінки.

3. ГР знижує утилізацію глюкози для продукції енергії, частково завдяки підвищеній мобілізації і розпаду жирних кислот. Надходження глюкози в клітини при дії ГР короткочасно (0,5-1 год) стимулюється, і в цей період синтезується глікоген, але далі ефект ГР змінюється на протилежний і транспорт глюкози через мембрани у клітини знижується, а вміст її у крові зростає (діабетогенна дія гормону росту).

Соматотропін стимулює ріст хрящів і кісток не безпосередньо, а через стимуляцію утворення групи поліпептидів. Спочатку їх називали соматомединами, а зараз – інсуліноподібними факторами росту (ІФР). Їх концентрація у сироватці крові залежить від ГР. Найбільш вивчений ІФР‑1 (соматомедин С), який складається із 70 амінокислот. Основним місцем його синтезу вважають печінку. Біологічні ефекти ІФР-1 у хрящовій тканині такі:

1) стимуляція включення сульфату в протеоглікани;

2) стимуляція включення тимідину в ДНК;

3) стимуляція включення проліну в колаген;

4) зростання синтезу РНК і ДНК;

5) мітогенна активність, тобто стимуляція поділу клітин.

Мітогенна активність ІФР-1 проявляється і в культурах клітин інших типів, крім хрящових. Мембранні рецептори ІФР близькі за структурою до інсулінових рецепторів, володіють протеїнкіназною ­активністю і передають гормональний сигнал всередину клітини, стимулюють процеси транскрипції і трансляції.Взаємозв'язки гормон росту – ІФР ще вивчені недостатньо. Невідомо, які із ефектів ГР зв'язані зі стимуляцією продукції ІФР, а які – із дією самого ГР. Безпосередньо ГР впливає на транспорт амінокислот і ліполіз.

При вродженому недорозвитку гіпофіза розвивається гіпофізарна карликовість (рис. 9). Для лікування використовують ГР. У людей із мутацією, що призводить до карликовості Ларона, спостерігається високий рівень ГР у плазмі при низькому вмісті ІФР-1. У таких хворих лікування гормоном росту не стимулює ріст. Карликовість також може бути одним із проявів гіпотиреозу (кретинізму) внаслідок недостатньої секреції передньою частиною гіпофіза тиреотропного гормону. На відміну від цієї патології, гіпофізарні карлики не відстають у розумовому розвитку і не мають ознак деформації скелета.

Рис.9. Карликовість

Надмірна продукція ГР у періоді до статевого дозрівання і до завершення окостеніння зумовлює гігантизм – ріст 210‑240 см і більше, не­про­порційно довгі кін­ців­ки (рис. 10).

                                                           Рис. 10. Гігантизм

У дорослих при гіперфункції гіпофіза роз­вивається акромегалія: непро­пор­­цій­но інтенсивний ріст окре­мих частин тіла (паль­ців рук і ніг, носа, нижньої щелепи, язика, внут­ріш­ніх органів) (рис. 11). Причиною акромегалії звичайно є пухлина аденогіпофіза.

Рис. 11. Обличчя хворого на акромегалію

Пролактин

За хімічною будовою – простий білок, подібний до соматотропіну. Основна функція пролактину – стимуляція утворення молока в жінок, зокрема активація синтезу білків молока (казеїну, лактальбуміну), стимуляція поглинання глюкози тканиною молочної залози і синтезу лактози, жирів.

Пролактин стимулює утворення і секрецію молока, а окситоцин – виділення молока при годуванні грудьми. Під час вагітності статеві гормони естрогени і прогестерон перешкоджають початку лактації, блокуючи дію пролактину на молочні залози. Після відторгнення плаценти при пологах і зниження рівня прогестерону зникає гальмування секреції і дії пролактину.

У плаценті виробляється подібний гормон – плацентарний лактоген людини, або соматомамотропін, який стимулює надходження глюкози в організм плода від периферичних тканин матері.

Кортикотропін (кортикотропний гормон, КТГ)

Кортиколіберин гіпоталамуса індукує транскрипцію гена проопіомеланокортину в клітинах аденогіпофіза і секрецію кортитропіну у кров. Спостерігаються добові коливання секреції, а при стресі – різке її зростання. Під контролем КТГ знаходиться пучкова зона кори надниркових залоз, клітини якої продукують кортизол. Швидкість секреції гіпофізом КТГ регулюється за принципом зворотного зв'язку рівнем кортизолу в організмі. Кортикостероїди знижують секрецію КТГ двома способами:

1) пригнічують секрецію кортиколіберину в гіпоталамусі;

2) діють безпосередньо на гіпофіз, де інгібують транскрипцію гена проопіомеланокортину.

Гальмування секреції КТГ кортизолом може перекриватись іншою регуляторною системою, більш потужною, що діє при стресі. За цих умов секреція КТГ стимулюється, незважаючи на те, що рівень кортизолу в крові високий. Механізми ще мало вивчені. Принципово важливим моментом є те, що всі нервові шляхи, які передають сигнали про біль, емоції, кровотечу, гіпоглікемію, холод, інтоксикацію хімічними речовинами і йдуть від різних ділянок головного мозку, замикаються на нейронах гіпоталамуса, які секретують кортиколіберин, і запускають стереотипну реакцію:

Рецептори КТГ розміщені на плазматичній мембрані клітини пучкової зони кори надниркових залоз. Його дія опосередковується через цАМФ і протеїнкінази. Останні активують ряд ферментів, які беруть участь у синтезі глюкокортикостероїдів. При тривалій дії КТГ на клітини надниркових залоз спостерігаються їх гіпертрофія і гіперплазія. На рівні цілого організму КТГ викликає ті реакції, які характерні для дії кортикостероїдів. Однак КТГ і безпосередньо впливає на тканини, зокрема проявляє меланоцитостимулювальну активність, ліполітичну дію в жировій тканині. При недостатньому утворенні КТГ спостерігається вторинна гіпофункція кори надниркових залоз. При пухлинах гіпофіза може мати місце гіперпродукція КТГ. Цікаво, що КТГ може синтезуватись і в пухлинних клітинах при деяких формах раку легень, аденокарциномі товстої кишки. У всіх цих випадках розвивається гіперактивність клітин кори надниркових залоз (хвороба Іценко-Кушинга).

Основні симптоми хвороби Іценко-Кушинга: ожиріння (жир відкладається в ділянці плечового пояса, над шийними хребцями и на животі); заокруглення лиця («місяцеподібне» лице); багряно-червоні щоки; тонка, суха, ціанотична шкіра; розтяжки червоно-фіолетового кольору на бедрах, грудях, плечах і животі; гематоми, що виникають при незначних травмах; гіперпігментація шкіри в області шиї, ліктів; гірсутизм у жінок (появляються вуса, борода, бакенбарди, волосся на грудях) (рис. 12); порушення менструального циклу; зниження потенції у чоловіків; гінекомастія у чоловіків (збільшення молочних залоз); підвищення артеріального тиску; атрофія мязів; збільшення живота за рахунок атрофії мязів передньої черевної стінки; акне (гнійнички на шкірі); грибкові пошкодження шкіри і нігтів; трофічні язви на ногах; болі в ділянці хребта; спонтанні переломи ребер і хребців.

Рис. 12. Гірсутизм у жінок

Меланоцитостимулювальний гормон (МСГ)

При гідролізі проопіомеланокортину утворюється також і меланоцитостимулювальний гормон. У деяких видів ссавців МСГ утворюється в клітинах проміжної частини гіпофіза. У постнатальному періоді в людини проміжна частина гіпофіза практично відсутня і МСГ у крові не визначається. На одній із стадій розвитку плід людини має виразну проміжну частину гіпофіза, в якій міститься велика кількість МСГ.

Вазопресин (антидіуретичний гормон, АДГ) і окситоцин

Ці два гормони синтезуються у тілах нейронів гіпоталамуса, по аксонах переміщаються до задньої частини гіпофіза і через нервові закінчення виділяються у кров. За хімічною природою – пептиди, утворюються із більших білків-попередників.

Дія вазопресину характеризується такими ефектами:

1. Антидіуретична дія. У клітинах ниркових канальців взаємодія АДГ з V₂-рецепторами викликає підвищення рівня цАМФ, фосфорилювання поки що невідомих білків, що зумовлює збільшеня проникності мембрани для води, і реабсорбцію води, вільної від іонів, за гра­дієнтом концентрації із гіпотонічної первинної сечі через клітини в позаклітинну рідину. В результаті осмотичний тиск плазми крові і тканинної рідини зменшується і секреція гормону припиняється.

2. Підтримка артеріального тиску. Взаємодія АДГ з V₁-­рецепторами гладком'язових клітин в судинах викликає збільшення концентрації іонів кальцію в клітинах і скорочення м'язів, звуження судин, підвищен­ня кров'яного тиску. Пресорний ефект вазопресину спостерігається при дії значної кількості гормону.

3. Участь у механізмах пам'яті. АДГ позитивно діє на закріплення пам'яті й мобілізацію інформації, що зберігається. Клітинні механізми впливу АДГ на ЦНС вивчені недостатньо.

Секреція АДГ регуюється змінами осмотичного тиску і об'єму циркулюючої крові, а також різними нейрогенними стимулами. Специфічні осморецептори мозку реагують на підвищення осмотичного тиску плазми крові і тканинної рідини сигналами про виділення вазопресину в кров і навпаки. При крововтратах, зниженні об'єму крові барорецептори клітин кровоносних судин передають сигналами в ЦНС і стимулюють секрецію АДГ, а також альдостерону. Вивільнення АДГ гальмується адреналіном.

При недостатності АДГ виникає нецукровий діабет, при якому за добу із організму виводиться 10-20 л дуже гіпотонічної сечі. Лікується природним гормоном чи синтетичними аналогами. Відомі препарати з чистою антидіуретичною дією без пресорної активності. Нефрогенний нецукровий діабет зумовлюється втратою здатності рецепторів клітин дистальних відділів нефрону реагувати на АДГ.

Окситоцин проявляє 2 біологічні ефекти: скорочення мускулатури матки і виділення молока. Концентрація рецепторів до окситоцину в гладкій мускулатурі матки зростає під час вагітності і досягає максимуму на ранній стадії родового акту. Естрогени сенсибілізують міометрій до дії окситоцину, а прогестерон знижує. Окситоцин бере участь у початку родів як безпосередньо, викликаючи скорочення м'язів матки, так і опосередковано, стимулюючи утворення простагландинів, які є сильним активаторами скорочення гладких м'язів.Окситоцин використовується у клініці для стимуляції родів. Виділення молока окситоцином стимулюється внаслідок скорочення м'язових волокон, розміщених навколо альвеол молочних залоз.

Гормони підшлункової залози

Ендокринні клітини острівців Лангерганса підшлункової залози синтезують ряд гормонів: А-клітини – глюкагон, В-клітини – інсулін, D‑клітини – соматостатин,F-клітини – панкреатичний поліпептид. Біологічна роль останнього мало вивчена (рис. 13).

Рис. 13. Схема будови ендокринної частини підшлункової залози

Недостатність інсуліну зумовлює розвиток цукрового діабету. Історія вивчення діабету, підшлункової залози й інсуліну відображає, по суті, всю історію біології і медицини.

Інсулін

Швидкість секреції інсуліну залежить від концентрації глюкози в крові. При нормальному рівні глюкози в крові натще (3,33-5,5 ммоль/л) секреція інсуліну мінімальна. Під час споживання їжі підвищення концентрації глюкози в крові викликає збільшення секреції інсуліну. Механізм регуляторного впливу глюкози на секрецію інсуліну досить складний і зв'язаний зі швидкістю транспорту іонів Са²⁺ через плазматичну мембрану В-клітин і інтенсивністю гліколізу в них. Конкретний метаболіт глюкози, який активує секрецію інсуліну, поки що невідомий. На швидкість синтезу і секреції інсуліну впливають також гормон росту, глюкагон, адреналін, секретин, холецистокінін, соматостатин, причому, за винятком адреналіну і соматостатину, всі інші збільшують секрецію інсуліну.

Біологічні ефекти інсуліну. Рецептори інсуліну відкриті в ­багатьох типах клітин. Головними мішенями дії інсуліну є клітини м'язів, печінки, жирової тканини. Рецептори локалізовані у плазматичній мембра­ні, за хімічною природою є глікопротеїнами, вуглеводна частина яких знаходиться на зовнішній стороні мембрани. Рецептор складається із 4 субодиниць: дві альфа‑субодиниці зв'язують інсулін, а дві бета-субодиниці є трансмембранними білками з активністю тирозинкінази. При зв'язуванні інсуліну з рецептором стимулюється кіназна активність бета-суб­одиниць і відбувається автофосфорилювання їх, а також фосфорилювання ряду інших білків, що, у свою чергу, індукує активність цілого ряду ферментів. Вірогідно існує декілька вторинних посередників дії інсуліну, зокрема продукти розпаду інозитфосфатидів. Таким чином, інсулін запускає багатокаскадну розгалужену систему регуляторних реакцій.

Дія інсуліну на обмін вуглеводів. 1. Підвищення перенесення глюкози з крові в клітини м'язів, жирової тканини, лімфатичної тканини, печінки тощо. Під впливом інсуліну надходження глюкози в клітини м'язів, що знаходяться в стані спокою, зростає у 15-20 разів. Надхо­дження глюкози в мозок, нерви, мозковий шар нирок, зародковий епітелій сім'яників, клітини ендотелію судин, кришталик не залежить від інсуліну. Точний механізм активації інсуліном транспортної системи для глюкози невідомий.

2. Активація глюкокінази, глікогенсинтетази печінки і в результаті збільшення синтезу глікогену. Також зростає синтез глікогену в м'язах. Інсулін гальмує дію адреналіну і глюкагону на процес глікогенолізу, знижуючи вміст у клітинах цАМФ.

3. Стимуляція гліколізу і використання продуктів розпаду (діоксіацетонфосфату і ацетил-КоА) для синтезу жирів. При тривалій дії інсулін індукує синтез ключових ферментів глюколізу.

4. Гальмування глюконеогенезу завдяки зниженню активності регуляторних ферментів процесу і пригнічення надходження амінокислот із позапечінкових тканин у печінку.

Отже, інсулін пригнічує утилізацію жирів і стимулює їх синтез. Можна зробити висновок, що одна із важливих функцій інсуліну полягає у зміні катаболізму вуглеводів і жирів для забезпечення організму енергією. При високій концентрації глюкози інсулін включає утилі­зацію вуглеводів і гальмує катаболізм жирів. І навпаки, при низькій концентрації глюкози низький вміст інсуліну в крові викликає утилізацію жиру в усіх тканинах, крім мозку.

Дія інсуліну на обмін білків і нуклеїнових кислот.

1. Стимуляція транспорту амінокислот із крові в тканини.

2. Підвищення синтезу білків у тканинах завдяки збільшенню концентрації амінокислот і стимуляції процесу трансляції матричних РНК.

3. Гальмування катаболізму білків, виходу амінокислот із тканини у кров.

4. Інсулін стимулює синтез ДНК і РНК. Збільшення швидкості реплі­кації і транскрипції забезпечує проліферацію клітин.

Таким чином, інсулін стимулює синтез білків і нуклеїнових кислот, зумовлює позитивний азотний баланс. Разом із соматотропіном інсулін стимулює ріст організму.

Цукровий діабет

Розрізняють інсулінозалежні та інсулінонезалежні форми цукрового діабету. У першому випадку рівень інсуліну в крові значно нижчий, ніж у нормі, а у другому випадку рівень інсуліну може знаходитись у межах норми або навіть вище. При інсулінонезалежному діабеті має місце інсулінорезистентність клітин-мішеней, тобто зниження відповіді їх на ендогенний і екзогенний інсулін. У деяких випадках резистентність до інсуліну є наслідком зменшення кількості рецепторів до інсуліну.

Характерні для цукрового діабету біохімічні зміни і клінічні симптоми є наслідком основної причини – абсолютної чи відносної недостачі інсуліну, яка супроводжується відносним надлишком глюкагону і глюкокортикоїдів.

Вуглеводний обмін при цукровому діабеті характеризується такими ознаками:

1) зниження надходження глюкози з крові в тканини;

2) гальмування синтезу і стимуляція розпаду глікогену в печінці;

3) зростання глюконеогенезу з амінокислот і гліцерину.

У результаті концентрація глюкози в крові зростає (гіперглікемія). Рівень гіперглікемії натщесерце у комплексі з іншими ознаками використовується для визначення ступеня тяжкості цукрового діабету. При прихованому діабеті концентрація глюкози в крові натщесерце перебуває у межах норми. Для виявлення прихованих порушень обміну вуглеводів використовують метод цукрового навантаження (тест на толерантність до глюкози). Через 2 години після навантаження при явному і при прихованому діабеті концентрація глюкози в крові чітко є вищою від вихідної (знижена толерантність до глюкози). У хворих на цукровий діабет із тяжкою формою перебігу гіперглікемія може досягати високих величин (25-30 ммоль/л і вище). При гіперглікемії вище нирко­вого порогу (приблизно 10 ммоль/л) глюкоза виділяється із сечею (глюкозурія).

При діабеті ліпіди забезпечують енергією тканини організму, за винятком мозку, зростає мобілізація жиру з депо, жирні кислоти транспортуються до печінки і меншою мірою до інших тканин. Окиснення їх частково забезпечує клітини енергією. Надлишок жирних кислот у печінці використовується в таких напрямках:

1) синтез кетонових тіл;

2) синтез жирів і фосфоліпідів;

3) синтез холестерину.

Синтезовані у печінці жири, фосфоліпіди і холестерин виводяться в кров у вигляді ліпопротеїнів дуже низької густини. Підвищується рівень ліпідів у крові (гіперліпопротеїнемія). При важких формах діабету швидко розвивається атеросклероз. Підвищений синтез жирів у печінці хворих на цукровий діабет також може призвести до ожиріння печінки.

Посиленому синтезу кетонових тіл сприяє надлишок у гепатоцитах ацетил-КоА, який утворюється при бета-окисненні жирних кислот (рис. 14).

Рис. 14. Збільшення кетогенезу та синтезу холестерину при підвищеному розпаді жирних кислот та гальмуванн ЦТК

Використання ацетил-КоА в циклі Кребса (цитратсинтазна реакція) сповільнюється через дефіцит оксалоацетату, який за цих умов використовується для глюконеогенезу. Синтез жирних кислот із ацетил-КоА блокується внаслідок гальмування надлишком жирних кислот початкової реакції процесу – утворення малоніл-КоА (ацетил-КоА-карбоксилазної реакції). Дефіцит НАДФН також зумовлює гальмування синтезу жирних кислот. Таким чином, залишається незаблокованою тільки конденсація ацетил-КоА до бета-гідрокси-бета-метилглутарил-КоА з подальшим утворенням кетонових тіл і холестерину.

Кетонові тіла, ацетооцтова і бета-оксимасляна кислоти переносяться кров'ю до позапечінкових тканин, де окиснюються з виділенням енергії (рис. 15).

Рис. 15. Схема синтезу і розпаду кетонових тіл

Але швидкість утилізації кетонових тіл у тканинах відстає від швидкості їх утворення через дефіцит оксалоцетату.

Значно зростає концентрація кетонових тіл у крові (кетонемія), виведення їх із сечею (кетонурія). Разом з ацетооцтовою і бета-оксимасляною кислотами виводяться з організму іони натрію, що використовуються для нейтралізації цих кислот.

З ацетооцтової кислоти внаслідок спонтанного декарбоксилювання утворюється ацетон, який виділяється легенями. Три симптоми – кетонемію, кетонурію і запах ацетону при диханні – об'єднують під спільною назвою “кетоз”. Ацетооцтова і бета-оксимасляна кислоти відносяться до помірно сильних кислот, і зростання їх вмісту в крові зумовлює розвиток метаболічного ацидозу. рН крові падає до 7,1-7,0 і навіть нижче.

 Відсутність інсуліну викликає зниження синтезу і зростання розпаду білків у тканинах. Амінокислоти частково окиснюються і служать джерелом енергії, а частково надходять у печінку і використовуються для глюконеогенезу. Внаслідок підвищення утилізації амінокислот зростає утворення сечовини і виведення її з організму. Підвищується рівень залишкового азоту в крові (азотемія) й азоту в сечі (азотурія). Розвиваються атрофія м'язів, кахексія.

Виведення через нирки значної кількості глюкози, кетонових тіл, сечовини, іонів Nа⁺ супроводжується втратою рідини, оскільки осмотичний тиск цих речовин у первинній сечі перешкоджає реабсорбції води в ниркових канальцях (осмотичний діурез). Добовий об'єм сечі може зростати у декілька раз (поліурія). Підвищується виведення з сечею Na⁺, K⁺ та інших електролітів. Розвивається зневоднення (дегідратація) організму і як наслідок його – посилена спрага (полідипсія). Різке падіння об'єму циркулюючої крові призводить до недостатності периферичного кровообігу і гіпоксії тканин. У результаті ацидозу, гіпоксії і клітинної дегідратації порушується функція мозку з втратою свідомості (діабетична кома).

Кетоацидоз і дегідратація організму спостерігаються при вираженій гострій недостачі інсуліну. При хронічній недостачі інсуліну розви­ваються ускладнення цукрового діабету – ураження нирок, стінок ­судин, нейропатії, катаракта.

Для лікування використовуються різні форми інсуліну. Розробляються такі методи лікування, як пересадка острівців підшлункової залози, тільки бета-клітин, використання штучної залози, яка включає аналізатор концентрації глюкози і програмовий дозатор інсуліну.

Глюкагон

Глюкагон – це поліпептид, який складається із 29 амінокислотних залишків. Синтезується з білка-попередника в А-клітинах підшлункової залози: препроглюкагон – проглюкагон – глюкагон.

Після синтезу глюкагон депонується в гранулах і вивільняється в кров шляхом екзоцитозу. Секреція глюкагону гальмується глюкозою, іонами Са²⁺ та інсуліном. Концентрація глюкагону й інсуліну в крові змінюється протилежним чином: відношення інсулін/глюкагон максимальне під час травлення і мінімальне при голодуванні. Додатковим фактором є характер їжі. При споживанні великої кількості білків амінокислоти стимулюють секрецію і глюкагону, і інсуліну. Секреція одного інсуліну може викликати гіпоглікемію, а одночасне звільнення глюкагону компенсує гіпоглікемічний ефект інсуліну, стимулюючи глікогеноліз і глюконеогенез. При споживанні змішаної їжі глюкоза гальмує секрецію глюкагону і попереджує його викид під дією амінокислот.

Органи-мішені для глюкагону: печінка, міокард, жирова тканина, але не скелетні м'язи. Глюкагон взаємодіє з рецепторами, які локалізовані на плазматичній мембрані, що викликає активацію аденілатциклази, збільшення рівня цАМФ і активацію протеїнкіназ. Фосфорилювання регуляторних ферментів під дією протеїнкіназ стимулює одні метаболічні процеси і гальмує інші.

Механізм дії цього гормону - мембранно-цитозольний, через активацію аденілатциклази і утворення цАМФ.

Біохімічні ефекти глюкагону протилежні ефектам інсуліну (це контрінсулярний гормон). Цей гормон викликає потужну мобілізацію джерел енергії за рахунок активації катаболізму вуглеводів і ліпідів.

Вплив на обмін вуглеводів спрямований на підвищення концентрації глюкози в крові. Основна “мішень” дії глюкагону - печінка, де він:

1)    стимулює розщеплення глікогену (активує глікогенфосфо-рилазу) і інгібує глікогенез (гальмує активність глікоген-синтази); глюкагон не впливає на глікогеноліз у м’язах;

2) підвищує інтенсивність глюконеогенезу. Це досягається через активацію синтезу ключового ферменту фосфоенолпіруват-карбоксикінази (ФЕПКК) - цАМФ підвищує швидкість транскрипції гену ФЕПКК

Вплив глюкагону на обмін ліпідів полягає в активації ліполізу. В адипоцитах гормон активує гормончутливу ліпазу, що сприяє підвищенню вільних жирних кислот в крові. Ці жирні кислоти можуть бути використані як джерела енергії або перетворюватися в печінці в кетонові тіла. В умовах інсулінової недостатності цей механізм є суттєвим у розвитку кетонемії.

Таким чином, глюкагон та інсулін є функціональними антагоністами. Ефекти глюкагону – це перша лінія захисту організму від гіпоглікемії в період голодування чи підвищених енергетичних затрат. Глюкоза в цих умовах використовується мозком, а в м'язах і в інших інсулінозалежних тканинах джерелом енергії служать жирні кислоти і кетонові тіла.

Гормони мозкового шару надниркових залоз

У хромафінній тканині мозкового шару наднирників утворюються катехоламіни (адреналін - 85%, норадреналін – 15%).

Адреналін (епінефрин) - гормон, який секретується в наднирниках при стресі (концентрація його в крові зростає в 4-5 разів) і є медіатором в деяких синапсах. Встановлено також, що при стресі вміст в крові норадреналіну, який має переважно медіаторні властивості також зростає.

Біохімічні ефекти адреналіну:

Адреналін - це контрінсулярний гормон, дія якого спрямована насамперед на збільшення концентрації глюкози в крові. Крім того, цей гормон має катаболічну дію на обмін ліпідів.

Вплив адреналіну на обмін вуглеводів полягає в стимуляції глікогенолізу в печінці і м’язах. Це досягається шляхом активації глікогенфосфорилази. У м’язах відбувається розщеплення глікогену до глюкозо-6-фосфату і далі до лактату. У м’язах розщеплення глікогену до глюкози не відбувається, тому що відсутня глюкозо-6-фосфатаза (яка розщеплює глюкозо-6-фосфат до глюкози). У печінці в результаті глікогенолізу утворюється вільна глюкоза, яка надходить у кров, що призводить до підвищення рівня глікемії. Це має велике значення для забезпечення інших тканин паливом в умовах стресу.

Вплив адреналіну на обмін ліпідів полягає в стимуляції ліполізу в жировій тканині через активацію ключового ферменту цього процесу - ТАГ-ліпази. У результаті в крові підвищується вміст вільних жирних кислот, що є додатковим джерелом метаболічної енергії.

Таким чином, сумарний біохімічний ефект адреналіну - це підготовка до ситуацій, в яких організм використовує значну кількість метаболічної енергії.

В інактивації катехоламінів беруть участь два ферменти:

1)    моноамінооксидаза (МАО) - мітохондріальний фермент;

2)    катехол-О-метилтрансфераза - фермент цитозолю.

Найбільша активність цих ферментів спостерігається в печінці і нирках. Визначення концентрації катехоламінів в крові є важливим діагностичним підтвердженням діагнозу феохромоцитом.

Феохромоцитоми - пухлини, які розвиваються у мозковій речовині наднирника, яка володіє здатністю виробляти адреналін і норадреналін, що призводить до розвитку різких підйомів артеріального тиску.
Феохромоцитома по праву вважається самою підступною й непередбачуваною пухлиною. Розвиваються, як правило, раптово гіпертонічні кризи, які супроводжуються серцебиттям, панікою, тремором рук і ніг, ознобом, підвищеним потовиділенням, запамороченням. Протягом 2-3 хвилин артеріальний тиск може досягти 250 - 300 мм.рт.ст., що нерідко закінчується інфарктом міокарда або інсультом.

Синтез катехоламінів регулюється за принципом негативного зворотного зв'язку. Норадреналін гальмує активність тирозингідроксилази, адреналін-метилтрансферази. У хромафінних клітинах мозкової речовини надниркових залоз адреналін і норадреналін накопичуються в секреторних гранулах. Їх синтез і вивільнення у кров шляхом екзоцитозу ре­гулюються нервовими центрами, розміщеними в гіпоталамусі. Збудження симпатичної нервової системи стимулює секрецію катехоламінів, причому спочатку більше вивільняється адреналіну, а при тривалій стимуляції  – норадреналіну. Надниркові залози людини містять в нормі адреналіну в 3-10 разів більше, ніж норадреналіну, а концентрація в крові норадреналіну – 5,2 нмоль/л проти 1,9 нмоль/л адреналіну, що зумовлено частковим надходженням норадреналіну в кров із синапсів при стимуляції симпатичних нервів. Вміст катехоламінів у крові зростає дуже швидко (майже у 1000 разів під час стресових реакцій). Із сечею за добу виділяється 11-76 нмоль адреналіну і 47-236 нмоль норадреналіну.

РОЛЬ ТИРЕОЇДНИХ ГОРМОНІВ В РЕГУЛЯЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ. ГОРМОНАЛЬНА РЕГУЛЯЦІЯ ГОМЕОСТАЗУ КАЛЬЦІЮ І ФОСФОРУ. ГОРМОНИ ТА ІНШІ БІОРЕГУЛЯТОРИ ЛІПІДНОГО ПОХОДЖЕННЯ. МОЛЕКУЛЯРНО-КЛІТИННІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ КОРИ НАДНИРНИКІВ І СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ. ЕЙКОЗАНОЇДИ: ПРОСТАГЛАНДИНИ, ТРОМБОКСАНИ, ЛЕЙКОТРІЄНИ

                Гормони щитовидної залози

У щитовидній залозі синтезуються гормони двох груп:

1) тиреоїдні гормони, інакше йодтироніни, з дуже широким спектром дії;

2) кальцитонін, який регулює обмін кальцію і фосфатів.

Будова і синтез йодтиронінів

Щитовидна залоза секретує у кров два тиреоїдні гормони – ­тироксин (тетрайодтиронін) і трийодтиронін. Скорочено вони позначаються Т4 і Т3. За хімічною природою ці гормони є похідними амінокислоти тирозину.

Для синтезу йодтиронінів необхідний мікроелемент йод у формі йодиду. Щитовидна залоза концентрує йодид із плазми крові за допомогою йодидної помпи, тобто системи активного транспорту.

Концентрація йодиду в залозі у 30-40 раз перевищує концентрацію його у сироватці крові. Включення неорганічного йоду в ароматичні кільця тирозину здійснюється не на рівні вільної амінокислоти, а на рівні білка тиреоглобуліну.

 Цей білок складається із двох поліпептидних ланцюгів приблизно по 5000 амінокислотних залишків, містить вуглеводну частину. В ланцюзі білка є 115 залишків тирозину, і ті із них, які локалізовані на поверхні білкової глобули (приблизно 10 %), йодуються. Для реакції йодування аніон йодиду окиснюється під дією пероксидази щитовидної залози у реакційно­здатні частинки, точно не ідентифіковані (атоми, вільні радикали), які і забезпечують йодування залишків тирозину в молекулі тиреоглобуліну. Реакцію йодування каталізує той же фермент – тиреоїдна пероксидаза при наявності Н2О2. Близько розміщені йодовані залишки тирозину конденсуються з утворенням йодтиронінів.

Повністю йодований тиреоглобулін, який називають йодтиреоглобуліном, містить у поліпептидному ланцюзі монойодтирозин, дийодтирозин, трийодтиронін ітетрайодтиронін. Синтез відбувається у фолікулярних клітинах залози, із яких йодтиреоглобулін  надходть у фолікули, заповне­ні колоїдом. Тиреоглобулін служить запасноюформою тиреоїдних гормонів, Т3 і Т4. Коли на клітини щитовидної залози діє тиреотропний гормон гіпофіза, невеликі краплинки колоїду надходять із фолікула назад у клітини ілізосомні протеази гідролізують йодтиреоглобулін до амінокислот і вуглеводів. Звільнені Т3 і Т4 секретуються у кров, а монодийодтирозини можуть знову використовуватись. Для цього спеціальний фермент дегалогеназа каталізує дейодування і утворені йодид і тирозин йдуть на синтез йодтиреоглобуліну. Т3 і Т4 не піддаються дії дегалогенази.

Регуляція синтезу і секреції тиреоїдних гормонів

Регуляція здійснюється через гіпоталамо-гіпофізарну систему.

Із гіпоталамуса постійно вивільняється тиреоліберин, який через цАМФ викликає секрецію із клітин аденогіпофіза тиреотропіну (ТТГ). Гальмує цей процес соматостатин. Секреція тиреоліберину і ТТГ досить постійна і підвищується при зниженні температури навколишнього середовища. ТТГ взаємодіє з рецепторами мембрани епітеліальних клітин фолікулів та через цАМФ і, вірогідно, інші вторинні посередники стимулює синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. При цьому відбувається захоплення йодиду щитовидною залозою, синтез тиреоглобуліну, гідроліз молекул тиреоглобуліну, що знаходились у фолікулах, секреція Т4 і Т3 у кров.

При тривалій дії ТТГ стимулюється синтез білків, фосфоліпідів, РНК і ДНК, спостерігається гіпертрофія і гіперплазія фолікулярних клітин ­залози.

В нормі у людини добова секреція гормонів складає приблизно 70 мкг Т4 і 25 мкг Т3. Вони мало розчинні в крові зв'язані з білками: специфічними глікопротеїном-тироксинзв'язуваним глобуліном, преальбуміном і альбуміном. Невеличка частина гормону знаходиться у вільному вигляді і швидко захоплюється тканинами. Концентрація загального Т4 у плазмі –30-70 мкг/л, вільного Т4 – приблизно 30 нг/л, загального Т3 – 1‑2 мкг/л, вільного – 15 нг/л.

 Оскільки більша частина Т3, ніж Т4, знаходиться у вільному вигляді, то біологічні ефекти тиреоїдних гормонів забезпечує саме він. Перід напіврозпаду тиреоїдних гормонів у крові складає приблизно 7 діб для Т4 і 2 доби для Т3.

У сироваці крові тиреоїдні гормони перебувають як у вільному, так і в зв’язаному стані. Гормональною активністю володіють тільки вільні Т4 і Т3. Частка вільних гормонів дуже мала, вміст вільного Т4 і Т3 складає відповідно 0,03 і 0,3% їх загального вмісту в сироватці.

Переважна кількість тиреоїдних гормонів перебуває і зв’язаній з транспортними білками  (тироксинзв’язуючий глобулін) формі. Частка тироксинз’язуючого глобуліну становить приблизно 75%  від зв’язаного Т4 і понад 80% від зв’язаного Т3.

Тиреоїдині гормони необхідні для нормального росту та розвитку дитячого організму, особливо для розвитку нервової системи. Вони також впливають на метаболізм дорослого організму.

Біологічна дія тиреоїдних гормонів

Йодтироніни діють практично на всі органи і тканини організму. Розрізняють їх вплив, з одного боку, на процеси розвитку організму, диференціювання клітин, а з іншого – на основний обмін, теплопродукцію. Зокрема, тиреоїдні гормони стимулюють ріст і розвиток мозку в ембріона і протягом перших декількох років після народження. Значна недостатність гормонів у дитячому віці зумовлює затримку росту, розумову відсталість.

Білки - рецептори до тиреоїдних гормонів локалізовані і на плазматичній мембрані, і в ядрі, і в мітохондріях, і в цитоплазмі. Зв'язування гормонів із рецепторами плазматичної мембрани відіграє певну роль у транспорті їх у клітину, а також стимулює транспорт у клітини амінокислот. Рецептори цитоплазми функціонують, напевно, як внутрішньоклітинні переносники гормонів. Ядерні білки-рецептори проявляють значно більшу спорідненість із Т₃. Комплекс гормону з ядерними рецепторами викликає активацію процесу транскрипції, збільшення синтезу певного набору матричних РНК, а також рибосомної РНК. У результаті підвищується синтез таких ферментів, як Na⁺, К⁺-АТФаза, мітохондріальні ферменти тканинного дихання, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа, НАДФ-малатдегідрогеназа, гліцерофосфатдегідрогеназа, ферментів ліпогенезу і ліполізу. Синтез білків забезпечується амінокислотами, надходження у клітини яких зростає під дією тиреоїдних гормонів.

Головний результат дії тиреоїдних гормонів полягає у зростанні швидкості основного обміну, окисненні вуглеводів, жирів, амінокислот. Підвищується споживання кисню і виділення СО₂. Механізм процесів, що лежать в основі підвищення тиреоїдними гормонами теплопродукції (калоригенного ефекту), досліджується протягом довгого часу. Раніше вважали, що калоригенний ефект зумовлюється роз'єднанням під дією Т₃ процесів тканинного дихання і окиснювального фосфорилювання, тому що гормон підвищує споживання кисню і окиснення субстратів без відповідного збільшення синтезу АТФ. Але ця точка зору не отримала підтвердження в дослідженнях. Більш вірогідним поясненням підвищення теплопродукції під дією тиреоїдних гормонів вважають збільшення використання АТФ в енергозалежних процесах, зокрема на активне перенесення іонів Na⁺ і К⁺. Використання АТФ зумовлює збільшення вмісту АДФ, що стимулює процеси катаболізму білків, жирів, вуглеводів і синтезу АТФ. Підвищений вміст тиреоїдних гормонів викликає одночасну стимуляцію протилежно спрямованих процесів, наприклад ліпогенезу (за рахунок індукції синтезу ферментів ліпогенезу) і ліполізу, синтезу білків і розпаду їх з окисненням амінокислот. У результаті енергія, використана на процеси синтезу, розсіюється внаслідок прискорення катаболізму, що зумовлює підвищення теплопродукції. Необхідно сказати, що функції щитовидної  залози давно пов'язують з адаптацією до низьких температур.

Тиреоїдні гормони стимулюють захоплення клітинами глюкози, гліколіз і глюконеогенез, мобілізацію жиру із жирового депо, окиснення жирних кислот, синтез холестерину і перетворення його в жовчні кислоти. Під впливом Т4 в крові знижується концентрація холестерину, ліпо­протеїнів, але підвищується вміст вільних жирних кислот. Підвищена концентрація тироксину активує глюкозо-6-фосфатазу, що призводить до розвитку гіперглікемії. Тиреоїдні гормони підвищують кровообіг, особливо у шкірі для відведення тепла, частоту скорочень серця, глибину дихання.

Таким чином, дія гормонів щитовидної залози різноспрямована і не однозначна. Крім того, дія Т₃ і Т₄ залежить від їх концентрації в крові. У фізіологічних концентраціях вони стимулюють анаболічні процеси при позитивному азотовому балансі. При підвищених концентраціях тиреоїдних гормонів переважають катаболічні процеси.

Концентрація тироксину в сироватці крові за методами РІА, ІФА

Тироксин (Т4)	Концентрація в одиницях СІ, нмоль/л	Концентрація в традиційних одиницях нг%
Загальний	51 – 154	4 – 12
Вільний	7,7 – 25,7	0,6 – 2

Підвищені показники тетрайодтироніну свідчать про гіпертиреоз, тиреотоксикоз, гепатит, цироз печінки, акромегалію, ожиріння.

Зниження рівня тироксину спостерігається при гіпотиреозі, при зниженні тироксинзв’язуючого білку, після прийому андрогенів, ацетилсаліцилової кислоти, кортикостероїдів, резерпіну, пеніциліну,  сульфаміламідів.

Тироксин (Т₄, тетрайодтиронін). Основна функція гормону полягає у контролі за процесами енергетичного обміну, біосинтезу білка, росту та диференціювання тканин і клітин, регуляції водного балансу.  Секреція гормону стимулюється тиреотропним гормоном.

Трийодтиронін (Т₃) утворюється в тканинах з Т₄ під дією ензиму дейодинази. Біологічна активність Т₃ є значно вищою, аніж Т₄ (50% активності тиреоїдних гормонів), незважаючи на його низьку концентрацію. Т₃ зв’язується зі специфічними рецепторами і змінює активність генів клітинного ядра.

Норма Т₃ у сироватці крові за методами РІА та ІФА – 1,2 – 3,5 нмоль/л (75 – 230 нг%).

Визначення Т₃ має обмежене застосування. У багатьох випадках тиреоїдна гіпофункція супроводжується зниженням або нормальним рівнем Т₃. Дослідження рівня Т₃ є необхідним при клінічних проявах тиреотоксикозу на фоні нормальної концентрації Т₄, оскільки приблизно у 5 % випадків підвищення рівня Т₃ є єдиним проявом гормональних порушень (тиреотоксикоз Т₃). Деякі лікарські препарати, зокрема, аміодарон, блокують перехід Т₄ у Т₃ і тому визначення Т₃ може допомогти у встановленні причини незначного збільшення рівня Т₄ у цих пацієнтів.

Кальцитонін (КТ, тиреокальцитонін) – пептид, що складається з 32 амінокислотних залишків, синтезується в парафолікулярних С-клітинах щитоподібної залози. Секреція кальцитоніну посилюється при підвищенні концентрації кальцію в крові та регулюється гастроентеропанкреатичними гормонами.

Біологічна роль кальцитоніну полягає в тому, що він гальмує резорбцію кальцію з кісткової тканини, знижуючи активність остеокластів. Він стимулює остеобласти, сприяючи утворенню кісткової тканини. Кальцитонін пригнічує канальцеву реабсобцію кальцію в нирках, прискорюючи його екскрецію. КТ гальмує всмоктування кальцію в тонкій кишці. Ця властивість кальцитоніну використовується для лікування тяжкої форми гіперкальціємії та гіперкальціємічних кризів.

Норма у сироватці та плазмі крові за методами РІА, ІФА у чоловіків – 0 – 20 нг/л, жінок – 0 – 28 нг/л.

Збільшення концентрації кальцитоніну спостерігають при раку щитоподібної залози, синдромі Золлінгера – Еллісона, в деяких випадках – при раку легенів, молочної або підшлункової залози, хронічній нирковій недостатності, псевдогіпопаратиреозі, алкогольному цирозі печінки, а також у хворих з панкреатитом і тиреоідитом.

Зниження КТ спостерігають у людей літнього віку. Швидкість секреції кальцитоніну у жінок суттєво залежить від рівня естрогенів. При дефіциті естрогенів, зумовленому менопаузою, або захворюваннями яєчників, секреція кацітоніну знижується, що сприяє пришвидшенню резорбції кісткової тканини і призводить до виникнення  остеопорозу.

Гіпофункція щитоподібної залози

Гіпофункція щитоподібної залози (гіпотиреоз) виникає внаслідок ендогенних і екзогенних причин.
Ендогенні причини	Генетично детерміновані дефекти різних стадій утворення тиреоїдних гормонів, їх транспорту і взаємодії з рецепторами клітин-мішене
Екзогенні причини	Недостатнє надходження йоду в організм, дія речовин, що конкурують із йодидами чи порушують синтез тиреоїдних гормонів, хірургічне видалення частини залози при пухлинах і гіперфункції.
Внаслідок недостатнього синтезу чи секреції тиреотропіну гіпофіза і тиреоліберину гіпоталамуса розвивається вторинний гіпотиреоз.

Тиреоїдні гормони інактивуються шляхом дейодування, дезамінування, деградації бокового ланцюга. Самі гормони і деякі їх метаболіти утворюють кон’югати з глюкуроновою кислотою і, рідше, з сірчаною. Більшість реакцій метаболізму тиреоїдних гормонів відбувається у печінці. Кінцеві продукти виділяються з жовчю. Йодид знову надходить у щитовидну залозу, а частина його  екскретується з сечею.

Гіпотиреоз у дитячому віці зумовлює затримку росту і непропорційний ріст тіла, затримку психічного розвитку, кретинізм.

Рис. Мікседема

Гіпотиреоз у дорослих характеризується такими змінами:

1) зниження активності ферментів, споживання тканинами кисню і, таким чином, зменшення основного обміну, теплопродукції і підвищення чутливості до холоду;

2) порушення водно-сольового обміну – розвивається слизовий набряк (мікседема) внаслідок сповільнення обміну протеогліканів і глікопротеїнів сполучної тканини, що сприяє затримці води, особливо у підшкірній клітковині;

3) порушення з боку серцево-судинної системи, м'язів, ШКТ, послаблення імунітету;

4) гіперхолестеринемія (гіпербеталіпопротеїнемія), що сприяє розвитку атеросклерозу;

5) порушення на рівні нервової системи – психічна і фізична в'ялість, сонливість.

Більшість видів гіпотиреозу лікується тиреоїдними гормонами.

Однією із форм гіпофункції щитовидної залози є ендемічний зоб, що розвивається при недостатньому надходженні в організм йоду в певних районах, де низький його вміст у воді і грунтах. При ендемічному зобі низька концентрація в крові тиреоїдних гормонів призводить за принципом зворотного зв'язку до підвищеної секреції тиреотропіну гіпофіза, який стимулює розростання щитовидної залози до таких розмірів, поки не встановиться рівновага між розмірами залози і використанням невеликої кількості йоду. Такий компенсаторний механізм до певного часу забезпечує достатню концентрацію тиреоїдних гормонів і рівень основного обміну. Але далі переважає розростання сполучної тканини залоз і розвивається гіпотиреоз. Для попередження розвитку ендемічного зоба кухонну сіль збагачують йодидами, вживають морські продукти.

Гіперфункція щитоподібної залози

При гіпертиреозі (дифузному токсичному зобі, або Базедовій хворобі чи хворобі   Грейвса) мають місце підвищений синтез і секреція Т₃ і Т₄, спостерігаються збільшеннярозмірів залози (зоб), екзофтальм, під­вищення основного обміну на 30-60 % вище норми, тахікардія, підвищення сили скорочень серця (при вираженій гіперфункції сила скороченьзнижується внаслідок посиленого катаболізму білків міокарда), м'язова слабкість, підвищені апетит і споживання їжі, але одночасно втрата маси тіла внаслідок переважаннякатаболізму, розвиток  психоневротичних порушень.

Хвора З., 52 р. з набряковим екзофтальмом в стадії декомпенсації (пізно звернулася до лікаря)

Дифузний токсичний зоб

Причинами дифузного токсичного зоба є автоімунні процеси. Може розмножуватися клон клітин, які синтезують антитіла до білків-рецепторів тиреотропного гормону в клітинах щитоподібної залози. Дія таких антитіл аналогічно до дії ТТГ стимулює синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. Іншою причиною гіпертиреозу може бути аденома гіпофіза і, в результаті, підвищена продукція ТТГ.

Гормональний контроль обміну кальцію

Іонам кальцію належить важлива роль у біологічних процесах.

Концентрація Са²⁺ в плазмі крові регулюється з дуже великою точністю, зміна її всього на декілька відсотків зумовлює дію гомеоста­тичних механізмів для відновленняфізіологічного рівня (приблизно 2,5 ммоль/л). У підтримці гомеостазу Са²⁺ беруть участь три основних гормони: паратгормон, 

кальцитонін і активна форма вітаміну D₃ – 1,25-дигідроксихолекальциферол, який функціонує як гормон.

Паратгормон – білок із 84 амінокислотних залишків, утворюється в паращитоподібних залозах. Кальцитонін – пептид із 32 амінокислотних залишків, синтезується в парафолікулярних клітинах щитопо­дібної залози, які відкриті також у тканині паращитоподібних залоз і тимуса людини. Утворення і секреція паратгормону та кальцитоніну в кров регулюється концентрацією іонного кальцію в плазмі. При нормальній концентрації Са2+ секретуються невеликі кількості обох гормо­нів. При зниженні концентрації Са2+ паращитоподібні залози збільшу­ють секрецію паратгормону, а секреція кальцитоніну гальмується. При підвищенні концентрації Са2+ виділяється кальцитонін, а активність паращитоподібних залоз знижується.

Під впливом паратгормону концентрація Са2+ в плазмі крові зростає, що зумовлюється його дією на кістки, нирки і кишечник. Плазматичні мембрани клітин цих органів містять рецептори, які зв'язують паратгормон. Ця взаємодія активує аденілатциклазну систему. В кістках стимулюється остеоліз (резорбція) остеокластами і остеоцитами, вивільнення іонів кальцію і фосфатів у кров. Разом із цим розпадається органічний матрикс, на що вказує зростання екскреції із сечею гідроксипроліну – маркера колагену. При дії паратгормону також гальмується синтез колагену в активних остеобластах. Тривалий вплив паратгормону викликає збільшення кількості остеокластів, а потім і остео­бластів. Дійсний механізм вивільнення Са2+ із мінеральної структури кісток залишається невідомим. Припускають, що у відповідь на дію паратгор­мону в кістках накопичуються органічні кислоти (лактат, цитрат, ізоцитрат), що створює оптимум рН для дії протеолітичних ферментів, ­можливо, лізосомного походження.

Значну роль у підвищенні концентрації Са²⁺ в плазмі крові відіграє дія паратгормону на нирки, де він стимулює реабсорбцію Са²⁺ дистальними канальцями. Одночасно паратгормон гальмує реабсорбцію фосфатів, що призводить до зниження їх вмісту у крові і фосфатурії.

Другим важливим ефектом паратгормону є стимуляція синтезу 1,25-дигідроксихолекальциферолу, активної форми вітаміну D, який стимулює всмоктування кальцію в тонкійкишці. Механізм дії 1,25-дигідроксихолекальциферолу, який має стероїдну структуру, такий же, як у стероїдних гормонів. У клітинах тонкої кишки він індукує синтез ряду білків, серед яких є кальцієзв'язувальний білок, здатний переносити іони Са²⁺. 1,25(ОН)₂D₃ також підвищує всмоктування в тонкій кишці фосфатів. Таким чином, дія вітаміну D спрямована на забезпечення безперервного надходження в організм мінеральних речовин для відкладання в кістковій тканині. Метаболіти вітаміну D діють і безпосередньо на клітини кісток, стимулюючи синергічно з паратгормоном мобілізацію мінеральних компонентів із кісткової тканини.

Кальцитонін гальмує резорбцію кісткової тканини остеокластами і остеоцитами, що супроводжується зниженням вмісту в плазмі крові кальцію і фосфатів. Дія кальцитоніну реалізується через аденілатциклазну систему. При тривалій дії кальцитоніну зменшується утворення остео­кластів із клітин-попередників, що вторинно викликає зменшення числа остеобластів. У нирках збільшується екскреція фосфатів, напевно, внаслі­док зміни концентрації Са²⁺ в плазмі. Таким чином, на виведення фосфатів кальцитонін і паратгормон діють як синергісти, а на концентрацію кальцію в крові і на кістки – як антагоністи.

Крім паратгормону, активної форми вітаміну D і кальцитоніну, на метаболізм кісткової тканини і вміст кальцію та фосфатів у рідинах впливають інші гормони. Зокрема, виражену дію на ріст кісток проявляють гормони росту, тиреоїдні гормони, естрогени і андрогени, ­простагландини.

Паратиреоїдний гормон (паратгормон, ПТГ) синтезується прищитоподібними залозами у вигляді попередника – препроПТГ, що містить 115 амінокислотних залишків. Під час процесингу препроПТГ перетворюється на проПТГ (90 амінокислотних залишків) а потім на зрілий ПТГ. Зрілий ПТГ містить 84 амінокислотних залишки (ПТГ_{1 – 84}). У печінці, нирках, кістках і прищитоподібних залозах ПТГ_{1 – 84} метаболізується з утворенням С-кінцевого, N-кінцевого та серединного фрагментів. Гормональною активністю володіють ПТГ_{1 – 84} і N-кінцевий фрагмент (ця частина молекули ПТГ відповідає за зв’язування з рецепторами на поверхні клітин-мішеней).

Концентрація ПТГ у сироватці крові за методами РІА та ІФА

Гормон	Концентрація в одиницях СІ, пмоль/л	Концентрація в традиційних одиницях, пг/мл
ПТГ1 – 84	1,1 – 6,6	10 – 60
С-кінцевий фрагмент	0 – 36	0 – 340
N-кінцевий фрагмент	0,8 – 2,5	8 – 24

Головна функція ПТГ полягає у підтриманні сталої концентрації кальцію в крові. Він стимулює резорбцію кісткової тканини, посилюючи надходження кальцію в кров. ПТГ зменшує екскрецію кальцію в нирках і посилює його всмоктування у тонкій кишці. У регуляції фосфорно-кальцієвого обміну виступає в ролі антагоніста кальцитоніну. Механізм дії ПТГ забезпечується аденілатциклазною системою.

Підвищення концентрації ПТГ спостерігають при первинному гіперпаратиреоїдизмі, ектопічній секреції паратгормону (рак нирок, бронхогенний рак), хронічних захворювання нирок, дефіциті вітаміну Д, травмі спинного мозку, при карциномі щитоподібної залози.

Зниження рівня гормону спостерігають при гіпопаратиреоїдизмі після тиреоектомії, гіперкальціємії за відсутності ниркової недостатності та гіперпаратиреозу, саркоїдозі, гіпертиреозі.

Гормони кіркової речовини надниркових залоз

Кортикостероїди відносяться до групи стероїдних гормонів, які синтезуються з холестерину. Із кори надниркових залоз виділено приблизно 50 стероїдів, більшість із них є проміжними продуктами при синтезі основних кортикостероїдів. Кортизол, кортикостерон, альдостерон і дезоксикортикостерон містять 21 вуглецевий атом (С₂₁-стероїди), відрізняючись цим від андрогенів і естрогенів.

Загальна схема синтезу стероїдних гормонів: надниркові залози:

пучкова зона – К, К_к; клубочкова зона – А_л; сітчаста зона – А_н; сім’яники – Т; яєчник – Е; жовте тіло – П, Е; плацента – П, Е.

Між собою кортикостероїди розрізняються наявністю гідроксильних і кетонних груп в 11 і 17 положеннях, альдегідної – в 13 положенні.

Гормони ліпофільної природи (стероїдні гормони), молекули яких здатні проникати через ліпідній бішар плазматичної мембрани клітин, проявляють свою дію за допомогою цитозольного механізму. До них відносять всі стероїдні гормони, а також йодтироніни, які за  ліпофільністю займають проміжне положення між стероїдами та водорозчинними гормонами. Специфічні рецептори для цих гормонів містяться в цитоплазмі тільки клітин-мішеней. Вони є білками, що мають високу спорідненість до свого гормону за рахунок стереоспецифічності. Коли стероїдний або тиреоїдний гормон проникає через плазматичну мембрану в середину клітини, в цитоплазмі він зв'язується з цитозольним рецептором, утворює комплекс гормон – рецептор, який надалі зазнає активації. У процесі активації змінюється конформація, розміри та поверхневий заряд комплексу, він виявляє здатність проникати в ядро і зв'язуватися з певними ділянками хроматину, активувати або інактивувати специфічні гени. Внаслідок впливу на транскрипцію генів змінюється вміст певних білків, що позначається на активності біохімічних процесів у клітині. Для стероїдних та тиреоїдних гормонів, які  здійснюють прямий вплив на генетичний апарат клітини, більш характерна регуляція росту та диференціювання тканин і органів, ніж для гормонів, що не проникають у клітину.

Схема біохімічних механізмів дії стероїдних та тиреоїдних гормонів.

Залежно від біологічної дії кортикостероїди поділяють на глюкокортикоїди, що впливають на обмін органічних речовин, і мінеролокортикоїди, що впливають на водно-сольовий обмін. Глюкокортикоїди – кортизол і кортизон. Мінералокортикоїди – альдостерон і дезоксикортикостерон. Кортикостерон проявляє властивість обох груп, але значно менш активний. Відзначимо, що глюкокортикоїди синтезуються головним чином у пуч­ковій зоні кори надниркових залоз, альдостерон – у клубочковій, а клітини сітчастої зони виробляють кортикостероїди з андрогенною активністю.

 У людини кірковий шар надниркових залоз секретує у нормі за добу 20-30 мг кортизолу, 2-4 мг кортико­стерону, 300-400 мкг альдостерону.

Регуляція синтезу і секреції кортикостероїдів

Секреторна активність кіркового шару надниркових залоз регулюється гіпоталамусом і гіпофізом. У відповідь на різні неспецифічні стимули (стресові фактори) гіпоталамус виділяє кортиколіберин, який у передній частині гіпофіза стимулює вивільнення у кров кортикотропіну (КТГ). В свою чергу КТГ стимулює активність клітин пучкової зони кори надниркових залоз, продукцію і секрецію ними глюкокортикоїдів. Останні, які діючи на гіпоталамус чи гіпофіз, регулюють за принципом зворотного зв'язку швидкість своєї секреції.

Зв'язування КТГ з рецепторами плазматичної мембрани клітин кори надниркових залоз запускає через систему аденілатциклаза-цАМФ-протеїнкінази такі процеси у клітинах:

1) активацію холестеролестерази і гідроліз ефірів холестерину, які депоновані в ліпідних каплях клітин;

2) стимуляцію надходження у клітини ЛНГ і поповнення, таким чином, вмісту холестерину;

3) стимуляцію транспорту в клітини глюкози і її утилізації різними шляхами: гліколітичним – для забезпечення енергією процесів біосинтезу; пентозофосфатним – для утворення НАДФН, який використовується в реакціях гідроксилювання при синтезі кортикостероїдів;

4) стимуляцію синтезу ферментів, які каталізують реакції утворення кортикостероїдів із холестерину, зокрема цитохромів Р-450 систем гідроксилювання.

При тривалій дії КТГ на клітини надниркових залоз спостерігаються гіпертрофія і проліферація клітин залоз.

Продукція і секреція клітинами клубочкової зони альдостерону тільки частково залежать від дії КТГ. На секрецію альдостерону впливають також регін-ангіотензинова система, гормон росту, концентрація у плазмі і тканинній рідині іонів калію і натрію.

Метаболізм кортикостероїдів

Кортикостероїди транспортуються кров'ю, зв'язуючись із білками: кортизол – із специфічним альфа₁-глобуліном, транскортином, а альдостерон – з альбуміном. У вільній формі формі переноситься приблизно 6 % кортизолу і 50 % альдостерону.

Метаболізм кортикостероїдів відбувається в основному в печінці. Більша частина кортизолу і альдостерону відновлюється до тетрагідропохідних, які утворюють кон'югати із глюкуроновою кислотою, рідше – з сірчаною. Ці продукти метаболізму неактивні і виводяться з сечею. Невелика частина кортикостероїдів (5-10 %) окиснюється по С₁₇ з відщепленням бокового ланцюга. Утворюються 17-кетостероїди, які також виділяються із сечею. Із С₂₁-кортикостероїдів утворюються 11-окси-17-кетостероїди, а з С₁₉-андрогенів – 11-дезокси-17-кетостероїди. Добова екскреція 17 кетостероїдів складає 10-25 мг у чоловіків і 5-15 мг у жінок. Визначення їх має клінічне значення.

Біологічна дія глюкокортикоїдів

Мішенями для дії глюкокортикоїдів є більшість органів і тканин, зокрема печінка, м'язи, нирки, кістки, шкіра, жирова і лімфоїдна тканини. Прямо або опосередковано глюкокортикоїди регулюють більшість фізіологічних і біохімічних процесів. В одних тканинах вони стимулюють процеси катаболізму, в інших – процеси анаболізму. Вважають, що і катаболічні, і анаболічні реакції зумовлюються впливом глюкокортикоїдів на транскрипцію генів. Як і всі стероїдні гормони, кортикостероїди легко проходять через плазматичну мембрану клітин-мішеней у цитоплазму, де з'єднуються із специфічними білками-рецепторами. Розрізняють рецептори глюкокортикоїдів типу I i II. Гормон-рецепторний комплекс проникає у ядро, де зв'язується з певними ділянками ДНК і індукує транскрипцію певних генів.

Зовнішній вигляд хворої, що страждає на синдром Іценко – Кушінга

Із гальмуванням утилізації глюкози зв'язана ліпідомобілізуюча дія глюкокортикоїдів. Вони підвищують реакцію жирових клітин на ліполітичні гормони, збільшують вміст вільних жирних кислот у плазмі і покращують утилізацію їх клітинами, стимулюють утворення кетоновий тіл. У печінці, на відміну від жирової тканини, глюкокортикоїди збільшують синтез жирів.

Як відзначено вище, секреція корою надниркових залоз глюкокортикоїдів істотно зростає під впливом різних стресових факторів, що запускають стереотипну реакцію: кортиколіберин ® кортикотропін ® кортизол. Глюкокортикоїди викликають швидку мобілізацію із клітин депо амінокислот і жирних кислот, які використовуються для отримання енергії і синтезу інших сполук (глюкози, можливо пуринів, піримідинів, креатину), необхідних для різних тканин організму. Клітини печінки використовують звільнені з інших тканин амінокислоти для синтезу нових білків (ферментів печінки і білків плазми крові). Встановлено, що кортизол не стимулює катаболізм основних функціональних білків позапечінкових тканин, поки не використаються майже всі інші, лабільні, білки. Таким чином, гормони кори надниркових залоз, як і гормони мозкового шару надниркових залоз, забезпечують посилення захисних реакцій організму в стресових ситуаціях.

Крім дії глюкокортикоїдів у фізіологічній концентрації, ­вивчаються ефекти глюкокортикоїдів у фармакологічних дозах, зокрема їх протизапальна й антиалергічна дія. У 1980-х рр. встановлено молекулярний механізм протизапальної дії глюкокортикоїдів. Вони різко збільшують синтез і секрецію клітинами різних типів специфічних білків, ліпопротеїнів, що називаються ліпокортинами. Останні пригнічують ак­тив­ність ферменту фосфоліпази А2, що каталізує звільнення з мембранних фосфоліпідів арахідонової кислоти, і тим самим зменшують до­ступність арахідонової кислоти для синтезу простагландинів і лейко­трієнів, які діють на всіх етапах процесу запалення. При дії кортизолу спостерігаються також стабілізація мембран лізосом і зменшення ви­вільнення лізосомальних ферментів, зниження проникності капілярів і переходу плазми в тканини, зменшення міграції лейкоцитів до місця запалення, подавлення імунної системи, особливо Т-клітин, що знижує реакції тканин.

Глюкокортикоїди і їх синтетичні аналоги з успіхом використовуються у клінічній практиці як протизапальні препарати, а також при лікуванні важких алергічних станів і, разом з імуносупресорами, для профілактики відторгнення трансплантатів.

Біологічна дія мінералокортикоїдів. Ренін-ангіотензинова система

Основним мінералокортикостероїдом є альдостерон (стероїд з альдегідною групою), який у 30-50 разів активніший за дезоксикортико­стерон за впливом на мінеральний обмін. Альдостерону притаманна і глюкокортикоїдна активність, але у 5 разів менша, ніж активність кортизолу.

Синтез і секрецію альдостерону клітинами клубочкової зони стимулюють ангіотензин II, КТГ, простагландин Е, висока концентрація К⁺ і низька концентрація Nа⁺, гальмують дофамін і натрійуретичний фактор передсердя.

Мінералокортикоїди стимулюють збільшення реабсорбції Nа+,Cl і НСО-3 дистальними канальцями нирок і, одночасно, екскрецію К+. За­тримка Nа+ і втрата К+ під дією альдостерону мають місце також у слинних і потових залозах, слизовій оболонці дистальних відділів товстого кишечника. Як і інші стероїдні гормони, альдостерон стимулює синтез у клітинах-мішенях невеликої кількості мРНК і, відповідно, білків. Вірогідно, деякі з цих білків сприяють перебудові мембрани і підвищенню ефективності роботи мембранних переносників Nа+ (пермеази). Альдостерон індукує також синтез мітохондріальних ферментів, що забезпечує енергією посилений транспорт Nа+, і Nа+,К+-АТФази, яка відкачує іони натрію з епітеліальних клітин канальця в міжклітинну рідину. Таким чином, ефект альдостерону не проявляється негайно, а через певний час, досягаючи максимуму через декілька годин. Секреція іонів К+ в дистальних канальцях здійснюється шляхом обміну на іони натрію. Затримка Nа+ збільшує затримку води і, таким чином, відновлює об'єм позаклітинної рідини. Відзначимо, що при цьому концентрація іонів в міжклітинній рідині зміниться дуже мало.

Альдостерон об'єднують в єдину систему з реніном і ангіотензином. Ця система нагадує систему гіпофіз-периферична залоза, оскільки ангіотензин проявляє тропну дію на клітини клубочкової залози кори надниркових залоз, так само, як КТГ регулює активність клітин пучкової зони. Ренін –це фермент, який утворюється в юкстагломерулярних клітинах нирок у відповідь на зниження артеріального тиску чи об'єму крові. У плазмі крові він діє на ангіотензиноген – білок, який секретується печінкою. Ренін гідролізує один пептидний зв'язок у молекулі ангіотензиногену, при цьому відщеплюється пептид із 10 амінокислотних залишків – ангіотензин І (неактивний). Потім фермент карбоксипептидилпептидаза, що знаходиться переважно в легенях, а також і в інших частинах судинного русла, відщеплює від ангіотензину І дві амінокислоти з утворенням ангіотензину ІІ. Цей октапептид є однією з найбільш активних судинозвужувальних речовин. Він сильніше діє на гладку мускулатуру артерій і артеріол, ніж вен. Одночасно ангіотензин ІІ стимулює синтез і секрецію альдостерону і спричиняє відчуття спраги. Судинозвужувальний вплив ангіотензину на артеріоли і затримка Nа⁺ та води альдостероном у кінцевому результаті відновлюють артері­альний тиск і об'єм рідини в організмі до вихідного рівня. Таким чином, перестають діяти стимули, що спонукали виділення реніну. Крім того, секреція реніну гальмується за механізмом зворотного зв'язку альдостероном і ангіотензином ІІ. Неадекватно висока продукція і секреція рені­ну призводить до ниркової гіпертонії.

Фізіологічними антагоністами ангіотензину є натрійуретичні гормони пептидної природи, що синтезуються в передсерді (тип А), мозку (тип В), багатьох тканинах (тип С). Ці пептиди пригнічують секрецію альдо­стерону і реабсорбцію іонів Nа⁺, стимулюють діурез, розширюють судини, знижують артеріальний тиск.

Рецептором натрійуретичного гормону служить гуанілатциклаза плазматичної мембрани клітин-мішеней. Зв'язування гормону зумовлює активацію ферменту, синтез цГМФ, що опосередковує клітинну відповідь.

Механізм дії альдостерону

Таблиця Порушення функції кори надниркових залоз

Порушення функції кори надниркових залоз
Гіпофункція		Гіперфункція
первинна (ураження кори надниркових залоз – хвороба Аддісона, бронзова хвороба)	вторинна (ураження гіпофіза)	первинна	вторинна
Хвороба Аддісона виникає при ураженні більше 90% тканини наднирників. У переважній більшості випадків причина захворювання - аутоімунний процес, туберкульоз. Як синдром хронічна недостатність кори надниркових залоз присутня при багатьох успадкованих захворювань.		При пухлинах кори надниркових залоз наслідки залежать від природи кортикостероїду, що переважно секретується у надлишковій кількості (кортизол, альдостерон чи андрогенні стероїди). Якщо здебільшого секретується кортизол, то розвивається синдром Іценко Кушинга.

 Якщо ушкоджена значна частина кори надниркових залоз (інфекційним чи автоімунним процесами), то інтенсивніше порушуються функції, пов'язані з альдостероном, ніж глюкокортикоїдами. Відзначаються втрата натрію з сечею і затримка калію, дегідратація організму, гіпотонія і порушення периферичного кровообігу, ацидоз. Гіперкаліємія і гіпонатріємія зумовлюють м'язову слабкість, брадикардію, аритмію. При недостатньому харчуванні спостерігаються гіпоглікемія, зниження вмісту глікогену в тканинах, зниження азоту в сечі. Типовою ознакою є гіперпігментація шкіри через меланоцитостимулювальну дію КТГ. При хворобі Аддісона має місце висока чутливість організму до шкідливої дії різних факторів (інфекційних збудників, хімічних речовин, фізичних травм тощо). Зустрічаються генетичні порушення функції кори надниркових залоз, коли не синтезуються ферменти, необхідні для нормального утворення кортикостероїдів.

Характерними ознаками хвороби є слабкість м'язів, остеопороз, атрофія шкіри, погане загоювання ран, пригнічення імунітету. Клінічні симптоми зумовлюються зниженням синтезу білків і підвищеним їх розпадом, посиленням глюконеогенезу. Гіперглікемія зумовлює підвищене виділення підшлунковою залозою інсуліну, який спричиняє відкладання жиру у верхній частині тіла, зокрема на лиці (місяцеподібне лице). В той же час із нижньої частини тіла жир мобілізується. На шкірі живота з'являються синьо-багряні смуги розтягу. Через слабку мінералокортикоїдну дію кортизолу у хворих розвивається підвищений тиск.

Внаслідок пухлин гіпофіза, а також іншої локалізації з підвищеною продукцією КТГ теж розвиваються подібні симптоми, але менш виражені, оскільки КТГ стимулює утворення в корі надниркових залоз не тільки глюкокортикоїдів, а й андрогенів. Останні мають анаболічний вплив, що протидіє розпаду білків, викликаному глюкокортикоїдами. Гіперсекреція андрогенів зумовлює появу в жінок чоловічих ознак (вірилізм), а в хлопчиків – ранній статевий розвиток. Цей же стан може спостерігатись при гіперплазії клітин кори надниркових залоз, що продукують андрогени. І, нарешті, спадкові дефекти ферментів, що беруть участь у синтезі глюко- і мінералокортикоїдів, призводять до накопичення проміжних продуктів синтезу, із яких можуть утворюватися андрогени. Таким чином, надлишковий синтез андрогенів корою надниркових залоз зумовлюється різними причинами.

Пухлини кори надниркових залоз можуть секретувати і надлишок альдостерону (первинний гіперальдостеронізм, синдром Конна). Підвищена продукція альдостерону супроводжується затримкою натрію і виведенням калію, тенденцією до набряків і гіпертонії, зниженою м'язовою силою, майже повним зникненням активності реніну в плазмі. Гіпокаліємія спричиняє зниження чутливості дистального відділу ниркових канальців до вазопресину, у зв'язку з чим розвивається поліурія. Вторинний гіперальдостеронізм супроводжує захворювання, для яких характерні набряки (цироз печінки, серцева недостатність).

Вміст електролітів у клітинах і позаклітинній рідині організму людини, ммоль/л

Іон	Сироватка	Вода сироватки	Міжклітинна рідина	Внутрішньоклітинна рідина
Натрій Калій Кальцій Магній Хлориди Фосфати Гідрокарбонати Сульфати Органічні кислоти	142 4 2,5 1 101 1,1 27 0,5 5,5	152,7 4,3 2,7 1,1 108,5 1,2 29,3 0,5 5,86	145 4 2,5 1 114 1,1 31 0,5 6,4	10 160 1 13 3 55,6 10 10 -

Калій. Загальний вміст калію в організмі становить в середньому 160 г.  Калій є головним внутрішньоклітинним катіоном (до 90%). Основне депо калію – м’язова тканина.

Біологічна роль. Бере участь у підтримці осмотичного тиску та кислотно-основного стану в клітинах, разом з натрієм створює різницю потенціалів по обидва боки від клітинної мембрани, залучений до біосинтезу білка, глікогену, АТФ, креатинфосфату, ацетилхоліну, передачі збудження по нервовому та м‘язовому волокнах.

Вміст калію в біологічних субстратах

Калій	Біологічний субстрат	Вміст, ммоль/л
Метод полуменевої фотометрії	Плазма Еритроцити Сеча Шлунковий вміст	3,44 – 5,3 77,8 – 95,7 80 – 100 5,6 – 35,3

Гіперкаліємія озвивається при надлишковому надходженні калію в організм (безконтрольне введення калійвмісних розчинів), при потраплянні його з клітин у позаклітинне середовище внаслідок масивного гемолізу, ушкодження тканин, синдрому здавлювання, при порушенні екскреції калію нирками (термінальна стадія хронічної недостатності нирок, Аддісонова хвороба, зниження активності ренінангіотензинальдостеронової системи).

Гіпокаліємія розвивається при недостатньому надходженні калію в організм (хронічне голодування), після введення розчинів, що не містять його (у післяопераційний період), унаслідок глюкозо- та інсулінотерапій, сімейному періодичному паралічі; втрат калію через травний тракт (тривале блювання, пронос); через нирки з сечею, вживання діуретиків і гіпотензивних препаратів.

Кальцій міститься в організмі в основному в кістках, дентині й емалі зубів (99% від загальної кількості кальцію). У плазмі крові розрізняють декілька фракцій кальцію: іонізований, неіонізований, але здатний до діалізу, і білковозв’язаний кальцій. Біологічно активним є тільки іонізований кальцій, концентрація якого становить 50% від загального вмісту кальцію.

Біологічна роль. Бере участь у процесах нервово-м’язового збудження як антагоніст калію, в процесах згортання крові, побудові скелета .

Гіперкальціємію спостерігають при первинному гіперпаратиреозі, вторинному гіперпаратиреозі (вагітність, рахіт, остеомаляція), гіпервітамінозі D, гіпокінезії, саркоїдозі, пухлинах (молочної залози, легенів, нирок – унаслідок наявності метастазів з руйнуванням кістки), гіпервітамінозі А, ендокринних порушеннях (гіпо- і гіпертиреоз, акромегалія, адренокортикальна недостатність).

Вміст кальцію в біологічних субстратах

Кальцій	Біологічний субстрат	Вміст, ммоль/л
Загальний  (метод Моіжіса і Зака) Загальний (колориметричний метод – реакція з мурексидом за наявності гліцерину)	Сироватка крові Сеча (добова) Спинномозкова рідина Сироватка крові: -         кров з пуповини; новонароджені: ·       від 3 до 24 год; ·       від 24 до 48 год; ·       від 4 до 7 днів -         діти; -         дорослі. Сеча (добова) Спинномозкова рідина	2,3 – 2,75 2,5 – 7,5 ммоль/добу 1,05 – 1,35 2,25 – 2,88 2,25 – 2,65 1,75 – 3 2,25 – 2,75 2,2 – 2,7 2,1 – 3 2,5 – 7,5 1,05 – 1,35

Гіпокальціємія – наслідок гіпофункції прищитоподібних залоз, гіперсекреції кальцитоніну, гіповітамінозу D або резистентності до нього, зниження синтезу 1,25-діоксикальциферолу при тяжких захворюваннях нирок, гострого панкреатиту, надлишку кортикостероїдів (синдром Іценка – Кушінга), первинному канальцевому ацидозі, дефіциту магнію, масивній гемотрансфузії, остеомаляції, алкоголізму, цирозу печінки тощо.

Натрій. Загальний його вміст в організмі становить приблизно 105 г. Натрій – головний катіон позаклітинної рідини організму, до складу якої входить 50% від всієї кількості натрію. 

Біологічна роль натрію полягає в підтримці осмотичного тиску,  кислотно-основного стану організму. Бере участь у передачі збудження по нервовому волокну.

Вміст натрію в біологічних субстратах

Натрій	Біологічний субстрат	Вміст, ммоль/л
Метод полуменевої фотометрії	Плазма Еритроцити Сеча Шлунковий вміст	130,5 – 156,6 13,48 – 21,75 320 – 340 31,3 – 189,3

 Гіпернатріємія розвивається при надлишковому вживанні натрію, вливанні сольових розчинів, втратах води, що містить мало солей (виснажливе блювання), порушенні виведення натрію нирками (гіперальдостеронізм,  синдром Іценка – Кушінга).

Гіпонатріємія – внаслідок недостатнього споживання натрію, або збільшених його втрат. Втрату натрію організмом спостерігають при захворюваннях травного тракту, що супроводжуються діареєю, при надлишковому потовиділенні через шкіру, при зловживанні діуретиками, салуретиками через нирки, при нефропатіях із втратою солей (полікістоз і кіста мозкової речовини нирок, хронічний пієлонефрит, нирковий канальцевий ацидоз), при метаболічному ацидозі, первинному та вторинному гіперкортицизмі, гіпоальдостеронізмі, гіпотиреозі, набряках, асциті (хронічна серцева недостатність, цироз печінки, печінкова недостатність, нефротичний синдром), психогенній полідипсії, гіперглікемії, посиленій продукції вазопресину.

Фосфор міститься  в організмі головним чином в кістках і зубах (90%).

Біологічна роль. Він бере участь у побудові кісткової тканини, клітинних мембран, входить до складу ДНК і РНК, депонує і переносить енергію у вигляді макроергічних зв’язків АТФ, ГТФ, УТФ, ЦТФ, регулює кислотно-основний стан (входить до складу буферних систем крові), активує всмоктування іонів кальцію в кишках, використовується під час синтезу креатинфосфату в м‘язовій тканині.

Вміст неорганічного фосфору у біологічних субстратах

Неорганічний фосфор	Біологічний субстрат	Вміст, ммоль/л
Колориметричний метод (за відновленням фосфорно молібденової кислоти)	Сироватка: -         кров з пуповини; -         новонароджені: ·                                  до 24 год ·                                  від 24 до 48 год -         діти до 1 року; -         діти після 1 року; -         дорослі -          після 60 років: ·           чоловіки ·           жінки Еритроцити Сеча (добова)	1,2 – 2,62 1,13 – 2,78 1,78 – 3,07 1,45 – 2,1 1,45 – 1,78 0,87 – 1,45 0,74 – 1,2 0,9 – 1,32 0,8 – 1,32 12,9 – 42 ммоль/добу

 Гіперфосфатемію можна спостерігати при гестозах вагітних, спазмофілії, у період загоювання переломів (що є сприятливою ознакою), при посиленій м’язовій роботі, як наслідок розщеплення органічних фосфорних сполук і надходження неорганічного фосфору з м’язових клітин.

Гіпофосфатемія особливо характерна для рахіту, ранніх строків захворювання, коли клінічні прояви ще не виражені. Спостерігають паралелізм між ступенем тяжкості захворювання і зниженням вмісту неорганічного фосфору в крові. Посилюється екскреція неорганічного фосфору з сечею при гіперпаратиреозі, авітамінозі D, недостатньому вживанні кальцію з достатнім вмістом фосфатів у дієті, вітамін-D-резистентному рахіті, нирковому ацидозі.

Хлор – головний аніон позаклітинних рідин.

Біологічна роль хлору – підтримка осмотичного тиску і кислотно-основного стану позаклітинної рідини, участь у газообмінній функції еритроцитів, в утворенні гідрохлоридної кислоти шлункового соку, активації амілази .

Вміст хлору в біологічних субстратах

Хлор	Біологічний субстрат	Вміст, ммоль/л
Меркуриметричний метод	Сироватка крові Спинномозкова рідина Сеча Піт	95 – 110 120 – 130 170 – 210 5 – 38

 Гіперхлоремію можна спостерігати при гіпертонічній хворобі, серцево-судинній недостатності, лікуванні мінералкортикоїдами, отруєнні саліцилатами, при нефритах та інших захворюваннях нирок внаслідок зниженої екскреції іонів хлору. Абсолютну гіперхлоремію спричинюють посилене надходження  NaCІ  в організм, набряки, ексудати (набрякова затримка).

Гіпохлоремія з’являється при недостатньому надходженні хлору, внаслідок втрат або перерозподілу і затримки тканинами його іонів. При гострих і хронічних запальних процесах, некрозах, значних травмах, у післяопераційний період (на 3 – 4-й день) може розвинутися відносна гіпохлоремія в результаті перерозподілу іонів хлору та затримки його в травмованих і запалених тканинах. Отруєння сулемою призводять до появи гіпохлоремії, яка характеризується переходом іонів хлору з крові в тканини. Недостатнє надходження і втрата іонів хлору зумовлюють абсолютну гіпохлоремію – втрату іонів хлору через травний тракт спостерігають при захворюваннях, що супроводжуються невгамовним блюванням (стеноз воротаря (пілоруса), фістули, непрохідність кишок тощо).

Чоловічі статеві гормони

Основний гормон з андрогенною активністю – тестостерон. За хімічною природою – С19-стероїд.Утворюється він в інтерстиціальних клітинах сім'яників (клітинах Лейдіга). Синтезується тестостерон, як і інші стероїдні гормони, із холестерину.

Сім'яники виробляють і секретують також невелику кількість дигідротестостерону й естрогенів. У надниркових залозах утворюються такі андрогени, як адреностерон, андростендіон, дегідроізоандростерон. Синтез і секреція тестостерону клітинами Лейдіга стимулюється лютеїнізуючим гормоном гіпофіза через аденілатциклазну систему. В свою чергу андрогени регулюють секрецію гонадоліберину і гонадотропінів за механізмом негативного зворотного зв'язку.

Тестостерон, як і інші жиророзчинні гормони, транспортується в крові специфічним білком, що синтезується в печінці. Він також зв'язує і переносить естрогени. Понад 97 % тестостерону зв'язано з білком у крові і тільки менше 3 % припадає на вільну, біологічно активну форму гормону. Концентрація тестостерону в плазмі крові чоловіків складає 3-10 мкг/л, а у жінок – 0,2-0,8 мкг/л. У печінці здійснюються різні реакції метаболізму андрогенів з утворенням сполук з меншою андрогенною активністю чи взагалі без неї. Ці сполуки відносяться до 17-кетостероїдів і виводяться з сечею у вигляді кон'югатів із глюкуроновою та сірчаною кислотами. 17-кетостероїди, які утворюються з тестостерону, складають приблизно 30 % всіх 17-кетостероїдів сечі і відрізняються від 17-кетостероїдів, які утворюються із андрогенів кори надниркових залоз, відсутністю оксигрупи у С11.

Андрогени беруть участь в ембріогенезі, розвитку первинних статевих ознак, формуванні вторинних статевих ознак (розподіл волосся на тілі, тембр голосу, тип відкладання жиру в організмі), рості скелета і скелетної мускулатури. Тестостерон разом з фолікулостимулювальним ­гормоном гіпофіза підтримує сперматогенез. Андрогени мають механізм дії, спільний для стероїдних гормонів. Тестостерон у деяких клітинах-мішенях, зокрема простати, сім'яних міхурців, діє після перетворення в дигідротестостерон. На кістки, м'язи і нирки діє, вірогідно, сам тестостерон. Рецепторні білки андрогенів знаходяться у цитоплазмі і ядрі клітин-мішеней. Андрогени мають виражену анаболічну дію, стимулюють синтез білків, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів мембран. Серед білків, синтез яких прискорюється тестостероном, відомі РНК-полімерази, рецепторний білок, білки рибосом. Андрогени затримують азот, кальцій і фосфор в організмі, збільшують загальну масу скелетних м'язів. Синтезовані аналоги андрогенів, у яких анаболічна дія у 20 разів більша, ніж у тестостерону, а андрогенна активність менша. Такі речовини широко використовуються спортсменами, хоч вони можуть спричинити ураження печінки, зокрема виникнення пухлин.

У клітинах ЦНС тестостерон перетворюється в естрогени, які беруть участь у регуляції секреції гіпофізарних гонадотропінів і статевої поведінки. В організмі здорової жінки синтезуються і секретуються тестостерон і його попередники, але значно менше, ніж у чоловіків (в середньому 250 мкг/добу проти 7000 мкг/добу). Крім того, в надниркових залозах і яєчнику утворюється менш активний андростендіон.

При підвищеній продукції андрогенів в організмі жінок виникають різні прояви вірилізму (маскулінізації).

Тестостерон і його синтетичні аналоги використовуються для лікування раку молочної залози в жінок.

Жіночі статеві гормони

До жіночих статевих гормонів відносяться естрогени і прогестерон. Естрогени утворюються в яєчниках. За хімічною природою – С18-стероїди із ароматичним кільцем А.

Естрогени

Основний, найбільш активний, естроген, бета-естрадіол, секретується фолікулами яєчників. Естрон і естріол утворюються в основному при метаболізмі естрадіолу в печінці і плаценті. Естріол також синтезується плацентою із стероїдного попередника (дегідроепіандростерону), який надходить із надниркових залоз плоду.

Естрадіол синтезується, як і всі стероїдні гормони, з холестерину, причому проміжним продуктом є тестостерон. Таким чином, естрогени утворюються з чоловічого статевого гормону – тестостерону. Заключною стадією синтезу є ароматизація першого кільця; вона включає три реакції гідроксилювання за участю О2, НАДФН і цитохрому Р-450. Синтез і секреція естрогенів стимулюються лютеїнізуючим і фолікулостимулювальним гормонами гіпофіза через аденілатциклазну систему. Естрогени гальмують за механізмом негативного зворотного зв'язку секрецію гонадоліберину гіпоталамуса і гонадотропінів гіпофіза. У печінці естрогени і їх метаболіти утворюють кон'югати із глюкуроновою або сірчаною кислотами – неактивні сполуки, що виводяться з сечею. Естро­гени відповідають за ріст і розвиток органів репродуктивної системи у процесі статевого дозрівання жінки та здатність до розмноження у репродуктивному періоді. У період дитинства естрогени секретуються у настільки малій кількості, що не індукують розвитку репродуктивних органів. Причиною низької секреції естрогенів є загальмованість секреції гонадотропних гормонів на рівні ЦНС. У відповідь на дію гонадотропінів підвищена продукція естрогенів приводить до прискорення рос­ту і розвитку матки, піхви, зовнішніх статевих органів, таза, молочних ­залоз. У цілому естрогени діють як гормони росту на ті тканини, які прямо чи опосередковано зв'язані з процесом розмноження. У дорослих жінок на протязі репродуктивного періоду продукція естрогенів зазнає циклічних змін. Молекулярний механізм дії естрогенів на клітини-мішені такий, як у всіх стероїдних ­гормонів. Вони проникають у цитоплазму, з'єднуються з рецепторами, комплекс гормон-рецептор переміщається в ядро і взаємодіє із певними ділянками ДНК. В результаті індукується синтез певних мРНК і, відповідно, специфічних білків. Один із ферментів, активність якого значно збільшується, під дією естрогенів, є орнітиндекарбоксилаза. Вона каталізує утворення путресцину, субстрату для біосинтезу поліамінів, необхідних для проліферації тканин.

Анаболічна дія естрогенів значно слабша, ніж андрогенів. Естрогени впливають на мінеральний обмін у кістках, гальмують резорбцію кісток, про що свідчить розвиток остеопорозу в період після менопаузи. Вважають, що естрогени діють на мінеральний обмін опосередковано через кальцитонін і вітаміни D. Естрогени впливають на синтез білків у печінці, зокрема синтез білків – переносників гормонів, факторів згортання крові, ангіотензиногену, білків, що входять до складу ліпопротеїнів високої ­густини.

Естрогени малоактивні при пероральному надходженні, оскільки швидко інактивуються в печінці. Такі синтетичні аналоги, як діетилстильбестрол і гексестрол, мають високу активність при пероральному надхо­дженні і широко застосовуються у клінічній практиці. За хімічною структурою вони не є стероїдами, але їх просторова структура така, що вони взаємодіють із рецепторами естрогенів.

Прогестерон

Прогестерон утворюється в жовтому тілі, плаценті і надниркових залозах із холе­стерину. Клітини жовтого тіла і плаценти ­продукують і естрогени, але основний їх продукт – проге­стерон. На відміну від естрогенів, ­прогестерон має 21 атом вуглецю, як кортикостероїди.

Синтез прогестерону жовтим тілом стимулюється лютеїнізуючим гормоном гіпофіза, а на ранніх стадіях вагітності – хоріонічним (плацентарним) гонадотропіном. Інактивується прогестерон у печінці шляхом відновлення до прегнандіолу, який далі утворює кон'югати із глюкуроновою чи сірчаною кислотами, що виділяються із сечею.

Секреція прогестерону жовтим тілом готує ендометрій матки для імплантації заплідненої яйцеклітини. В період вагітності прогестерон проявляє гальмуючий вплив на мускулатуру матки, "заспокоюючи" її скорочення. Вплив цей пов’язаний із зміною вибіркової проникності мембран гладком’язових клітин для натрію і калію. Введення прогестерону призводить до зниження рівня калію і підвищення рівня натрію в міометрії. Разом з естрогенами прогестерон стимулює ріст молочних ­залоз. Естрогени стимулюють ріст системи проток, а прогестерон – ріст нових залозистих елементів залози. Естрогени і прогестерон перешко­джають початку лактації під час вагітності, блокуючи дію пролактину на молочну залозу.

Гормональний контроль статевого циклу

Цикл зводить в єдине ціле різні процеси: дозрівання яйцеклітини і її овуляцію, ріст, розвиток і інволюцію жовтого тіла, підготовку ендометрія матки до імплантації ембріона, активність структур мозку і гіпофіза, що контролюють співвідношення гонадотропних гормонів. Координація цих процесів досягається узгодженими в часі коливаннями швидкостей продукції і секреції ряду гормонів.

Ритмічні цикли, які починаються після статевого дозрівання, зв'язані із секрецією гонадотропних гормонів гіпофіза, які в період до статевої зрілості не секретуються.

Вважають, що початок статевого дозрівання запускаються зміною гормональної активності епіфіза (шишкоподібної залози), яка продукує гормон мелатонін – універсальний регулятор біологічних ритмів.  За структурою мелатонін є похідним триптофану.

Продукція його стимулюється у темноті і характеризується циркадним ритмом. У тварин мелатонін впливає на пігментацію шкіри, викликаючи її освітлення (протилежна дія до МСГ).

В організмі жінок мелатонін гальмує секрецію гонадотропінів двома шляхами:

1) впливає на клітини гіпоталамуса, пригнічуючи вивільнення гонадоліберину;

2) у гіпофізі зменшує стимулювальну дію гонадоліберину на продукцію і секрецію гонадотропних гормонів. На початку статевого дозрівання епіфіз знижує секрецію мелатоніну, що запускає утворення гіпоталамусом гонадоліберину, який, в свою чергу, стимулює секрецію ФСГ і ЛГ гіпофіза. Циркадний ритм звільнення гонадотропінів, естрогенів і прогестерону є наслідком ритму секреції мелатоніну епіфізом.

У перші дні менструальної кровотечі збільшується концентрація ФСГ у крові. Розвивається декілька фолікулів, але тільки один дозріває.

При дозріванні клітин внутрішнього шару фолікула виробляється все більше естрогенів. За механізмом негативного звязку естрогени гальмують секрецію ФСГ. Секреція лютеїнізуючого гормону в цей час підвищується. Перед самою овуляцією зростає під дією ЛГ секреція естрогенів і прогестерону фолікулом, що служить сигналом для різкого підйому секреції лютеїнізуючого гормону гіпофізом. Тут діє механізм позитивного зворотного звязку. Гонадотропні гормони стимулюють перетворення у фолікулярній рідині плазміногену в плазмін. Він зумовлює ряд перетворень, що завершуються розривом фолікула і звільненням яйцеклітини. На цей процес впливають також прогестерон і простагландин F₂. Фолікул перетворюється у жовте тіло: заповнюється лютеальними клітинами, що мають жовте забарвлення і багаті ліпідами. Під впливом ЛГ клітини жовтого тіла синтезують все більше прогестерону і естрадіолу. У результаті їх дії на гіпоталамус гальмується секреція гіпофізарних гонадотропінів. Прогестерон впливає на ендометрій матки, яка функціонально готується до прийому заплідненої яйцеклітини.

Якщо вагітність не настає, жовте тіло дегенерує, внаслідок чого різко знижується концентрація прогестерону і естрогенів, зростає рівень ФСГ, що запускає нову хвилю дозрівання фолікулів. В ендометрії виникають геморагічні і дегенеративні зміни: кровотеча, відторгнення поверхневих шарів ендометрія, слизу, що усуваються із менструальною кров'ю.

Якщо запліднена яйцеклітина імплантується в ендометрій, то жовте тіло продовжує продукувати прогестерон і естрогени на ранніх стаді­ях вагітності, а далі вони утворюються в плаценті. Крім того, плацента продукує хоріонічний гонадотропін, плацентарний лактоген (соматомамо­тропін), плацентарні кортикотропін і тиреотропін. Плацента і плід тісно пов'язані між собою, так що синтез естріолу відбувається за участю материнського організму, плаценти і плода. Холестерин із печінки матері надходить у плаценту, перетворюється у прегнелон, який в надниркових залозах плода перетворюється в один із андрогенів (дегідроепі­андростерон), а із нього у плаценті синтезується естріол. Екскреція естріолу із сечею матері може служити показником життєздатності плода.

Під час вагітності естрогени і прогестерон необхідні для розвитку і росту матки і молочних залоз. Естрогени стимулюють ріст гладком'язових клітин матки, збільшують її м'язову масу, забезпечуючи тим самим скоротливу активність матки під час пологів. Прогестерон перешкоджає ефективним координованим скороченням матки, перетворюючи їх в окремі слабкі фібриляції. Стимул, який запускає пологи, точно не визначений. Відомо, що на початку пологів відбувається викид кортизолу самим плодом і синтез простагландинів, припинення дії прогестерону, секреція нейрогіпофізом окситоцину і зростання кількості рецепторів до нього на клітинах міометрія.

Діагностичнезначення визначення статевих гормонів

17b-Естрадіол –фізіологічно найактивніший естроген периферійної крові, який синтезується в основному яєчниками і в меншій кількості плацентою, наднирковими залозами й яєчками. Біосинтез естрогенів здійснюється клітинами внутрішніх оболонок фолікул і гранульозними клітинами.

Норма в сироватці – хлопчики (пубертатний вік) – 2 – 20пг/мл, або 7 – 73 пМ/л), дівчатка (цього віку) – 0 – 300 пг/мл, або 0 – 1 101 пМ/л, чоловіки – 8 – 36 пг/мл, або 29 – 132 пМ/л, жінки: фолікулярна фаза – 80 – 90 пг/мл, або 37 –330 пМ/л, лютеїнова фаза – 50 – 240 пг/мл,  або 184 – 881 пМ/мл, менопауза 10 – 30 пг/мл, або 37 – 110 пМ/л, у термін вагітності 6 – 8 тиж – 7,6 – 11,7 пг/мл або 28 – 42пМ/л, 25 – 28 тиж – 41,8 – 158 пг/мл , або 153 – 580 пМ/л; сечі: чоловіки – 0,22 нМ/добу, жінки фолікулярна фаза – 0 – 11нМ/добу, фаза овуляції – 15 – 51нМ/добу, лютеїнова фаза – 15 – 37нМ/добу, менопауза – 0 – 15 нМ/добу.

Підвищення вмісту гормону в сироватці крові спостерігають при фемінізації у дітей, естрогенпродукуючих пухлинах, гінекомастії,цирозі печінки.

Зменшення вмісту гормонів – при первинному та вторинному гіпогонадизмі, синдромі Тернера.

Естріол є стероїдним гормоном, який синтезується плацентою, яєчниками і кірковою речовиною надниркових залоз. Основне значення його –забезпечення репродуктивної функції. Естріол утворюється з естрадіолу й інактивується приєднанням глюкуронідної або сульфатної групи.

Норма в сироватці: чоловіки і жінки – до 2 нг/мл, або 7 нМ/л, у термін вагітності 36 – 40 тиж – 278 – 1 215 нМ/л, у середині менструального циклу – в сечі 63,5 ± 7,7 мкМ/добу, лютеїнова фаза – 59,2±2,4 мкМ/добу, менопауза – 35,8±7 мкМ/добу; чоловіки – 16,5±2,1мкМ/добу.

Різке підвищення в сироватці рівня вільного естріолу є критерієм передчасних пологів, а зниження вказує на синдром Дауна, природжені вади серця, порки розвитку ЦНС.

Зниження вмісту естріолу в крові у вагітних жінок з’являється за наявності ризику (діабет, прееклампсія, резус-конфлікт, анемія, пієлонефрит).

Прогестерон – гормон жовтого тіла яєчника. Через гормон-рецепторний комплекс зв’язується зі специфічною ділянкою хроматину або ДНК, що призводить до транскрипції відповідних генів.

Норма в сироватці: у жінок у фолікулярній фазі – 0,2 – 1,5 мг/мл, лютеїновій фазі 6 – 32 нг/мл, у період вагітності – понад 24 нг/мл; чоловіки – до 1нг/мл.

Підвищення концентрації прогестерону спостерігають при природженій гіперплазії надниркових залоз, пухлинах яєчників, хоріонепітеліомі яєчника.

Зниження – при загрозі викидня, первинному та вторинному гіпогонадизмі, після  приймання  ампіциліну, пероральних контрацептивів.

Тестостерон – гормон яєчок, який регулює розвиток вторинних статевих ознак. Синтез тестостерону здійснюється у декілька етапів: спочатку у мітохондріях клітин Лейдіга холестерин перетворюється на предненолон, потім у цитозолі з преодненолону утворюється тестостерон. Секреція тестостерону контролюється ЛГ і має імпульсний характер. За добу виділяється близько 7 мг тестостерону. Він інактивується в печінці та виводиться, головним чином, у вигляді 17-кетостероїдів. Вільний і зв’язаний з сироватковим альбуміном тестостерон легко проникає у клітини-мішені, де він перетворюється на дигідротестостерон і естрадіол.

Дефіцит тестостерону викликає затримку статевого розвитку.

Норма у сироватці: тестостерон загальний у чоловіків – 300 – 1000 нг%, жінок – 20 – 80 нг%, тестостерон вільний – у чоловіків – 10 – 30 нг%, жінок – 0,3 – 0,2 нг%.

Підвищення концентрації загального тестостерону спостерігають при ідіопатичному передчасному статевому дозріванні в хлопчиків, пухлинах надниркових залоз, аденобластомі, після приймання барбітуратів, естрогенів, гонадотропіну.

Зниження концентрації тестостерону вказує на первинний і вторинний гіпогонадодизм, сповільнений статевий розвиток, синдром Дауна, уремію.

Простагландини, тромбоксани і лейкотрієни

Простагландини, тромбоксани і лейкотрієни відносяться до гормонів місцевої дії. Вони можуть діяти на клітини, сусідні із тими, які їх ­синтезують (паракринний ефект), та на ті самі клітини, які їх синтезують (автокринний ефект). Простагландини вперше були відкриті в 1935 р. Ейлером. Названі так у зв'язку з тим, що виділені із сім'яної рідини простати. Зараз відкриті у більшості тканин, але у дуже малих кількостях (менше 10‑9 г).

За хімічною структурою це ненасичені жирні кислоти. Проста­гландини містять п'ятичленний вуглецевий цикл, лейкотрієни не мають циклу.

Об’ємна та прсторова формули простагландину Е

Всі вони похідні поліненасиченої арахідонової кислоти, що має 4 подвійні зв'язки (С20:4). На рис. показано структуру арахідонової кислоти і ряду простагландинів, тромбоксану і лейкотрієнів. Молекула арахідонової кислоти має вигляд "шпильки" і між атомами вуглецю 8 і 12 легко замикається цикл. Спільна назва для всіх метаболітів арахідонової кислоти – ейкозаноїди.

Стуктура арахідонової кислоти, простагландинів, тромбоксану А₂ і лейкотрієнів

Арахідонова кислота для синтезу ейкозаноїдів звільняється із фосфоліпідів мембран клітин під дією ферменту фосфоліпази А2.

Звільнення арахідонової кислоти і утворення ейкозаноїдів стимулюються деякими гормонами, нейромедіаторами, імунологічними факторами, а також фізичними і хімічними пошкодженнями тканин.

Біосинтез простагландинів і тромбоксанів із арахідонової кислоти

Біосинтез простагландинів, тромбоксанів і лейкотрієнів із арахідонової кислоти

Біосинтез простагландинів і тромбоксану починається із перетворення арахідонової кислоти в ендоперекисні проміжні продукти (простагландини G₂ і Н₂). Обидві реакції каталізуються одним і тим же ферментом, простагландин-синтазою, яка складається із двох компонентів – циклооксигенази і пероксидази. В результаті реакцій утворюється циклопентанове кільце і включаються дві молекули О_2 .

Реакція окиснення і циклізації арахідонової кислоти

Із проміжного простагландину Н₂ утворюються основні (первинні) ПГЕ₂, ПГF₂ і ПГD₂, простациклін ПГІ₂ і тромбоксан А₂. Крім ПГЕ₂ і ПГF₂, синтезуються інші простагландини груп Е і F , які відрізняються кількістю подвійних зв'язків. На їх кількість вказує цифра у позначенні сполуки. Відомі також простагландини груп А, В, С.

Із арахідонової кислоти синтезуються також  лейкотрієни. Під дією ферменту ліпоксигенази і О₂ арахідонова кислота окиснюється до метаболітів, що, на відміну від простагландинів, не мають циклічної структури.

Так утворюються лейкотрієни ЛТА₄ і ЛТВ₄. Молекули їх містять три спряжених подвійних зв'язки. ЛТА₄ шляхом конденсації із трипептидом глутатіоном утворює ЛТС₄, а із нього після відщеплення однієї та двох амінокислот синтезуються ЛТD₄ і ЛТЕ₄.

У різних органах і тканинах утворюються різні простагландини і лейкотрієни. Після синтезу вони надходять із клітин у міжклітинне середовище і реалізують свої функції, взаємодіючи із специфічними рецепторами мембран клітин-мішеней. Інактивуються простагландини і лейкотрієни дуже швидко під дією відповідних ферментів.

Надходять вони і в кров, але більше 90 % простагландинів інактивуються вже при першому проходженні крові через легені. Продукти перетворень ейкозаноїдів виводяться з сечею. Основні біологічні ефекти простагландинів наведені у таблиці.

Основні ефекти простагландинів

Процес	Місце дії	Ефект
Скорочення або розслаблення гладкої мускулатури	Легені Матка ШКТ Судини	розширення (ПГЕ2) і скорочення (ПГF2) бронхівскорочення (ПГFскорочення (ПГЕ2)розширення (    ПГЕ, ПГА); звуження ПГF
Водно-електролітний обмін	Нирки	стимуляція діурезу й екскреції натрію (ПГА, ПГЕ1) пригнічення виділення Nа+ ( ПГЕ)
Синтез і секреція гормонів	Кора надниркових залозЩитоподібна залоза Жовте тіло	стимуляція стимуляція;пригнічення ( ПГF )
Ліполіз	Жирова тканина	Гальмування дії ліполітичних гормонів
Секреція соляної кислоти	Слизова оболонка шлунка	Гальмування ( ПГЕ)
Імунні реакції	Лімфоцити, макрофаги	Модуляція активності

Часто ефекти простагландинів груп Е і F протилежні, наприклад дії на бронхи, кровоносні судини. Також протилежні дії простацикліну і тромбоксану. Простациклін синтезується у клітинах ендотелію судин і перешкоджає згортанню крові, гальмуючи агрегацію тромбоцитів і розширюючи судини.

Тромбоксан А₂ утворюється у тромбоцитах і сприяє їх агрегації, а також скорочує гладкі м'язи судин. Звільнення тромбоксану із агрегатів тромбоцитів і дифузія в стінку судин зумовлюють звуження їх. Таким чином, відносна активність тромбоксану і простацикліну визначає ймовірність утворення тромбів і місцевого спазму судин. Дисбаланс цих сполук у сторону тромбоксанів відіграє важливу роль в утворенні атеросклеротичних бляшок. Механізм дії тромбоксану полягає у підвищенні виходу Са²⁺ із внутрішньоклітинних депо в цитозоль тромбоцитів. Іони кальцію, в свою чергу, стимулюють скорочувальні білки тромбоцитів, а також вивільнення із тромбоцитів вмісту їх гранул (серотоніну, катехол­амінів, АДФ). Простациклін підвищує рівень цАМФ у тромбоцитах, що перешкоджає мобілізації Са²⁺ і синтезу тромбоксану. Простагландини також можуть впливати на рівень цАМФ у клітинах, зокрема простагландини групи Е активують аденілатциклазу в ендокринних залозах, але гальмують у жировій тканині. Концентрація цАМФ у клітині, у свою чергу, впливає на синтез простагландинів.

Лейкотрієни С₄, D₄ і Е₄ секретуються тканинними базофілами у відповідь на дію антигенів і викликають сильне скорочення гладких м'язів бронхів і трахеї. Із дією лейкотрієнів пов'язують утруднене дихання у хворих на бронхіальну астму. Також вони впливають на гладкі м'язи ШКТ, судин, знижують силу скорочень міокарда, збільшують проникність стінок ­судин.

Простагландини і лейкотрієни беруть участь у процесі запалення, разом з гістаміном, серотоніном, брадикініном є медіаторами запалення. Значення простагландинів у цьому процесі з’ясувалось після того, як було відкрито, що аспірин інгібує активність простагландин-синтази (циклооксигеназного компонента). Цим пояснюється протизапальна дія аспірину і ряду інших нестероїдних протизапальних препаратів. Протизапальний ефект глюкокортикоїдів і їх синтетичних аналогів зумовлений частково також тим, що фармакологічні дози цих стероїдів гальмують активність фосфоліпази А2 і тим самим знижують доступність арахідонової кислоти для синтезу простагландинів і лейко­трієнів. Аспірин, на відміну від глюкокортикоїдів, не впливає на синтез лейко­трієнів. Простагландини, особливо ПГЕ2, виробляються у вогнищі запалення у великій кількості. Вони збільшують звільнення гістаміну і серотоніну, посилюють ефекти цих швидкодіючих медіаторів запалення на капіляри. Лейкотрієн В4 є ефективним фактором хемотаксису для поліморфноядерних лейкоцитів, тобто зумовлють їх рух до вогнища запалення.

Простагландини і їх аналоги використовуються у клінічній практиці, зокрема для стимуляції пологової діяльності, для зниження кров'яного тиску, для попередження і лікування тромбозів.

Гормони шлунково-кишкового тракту

ШКТ – це найбільший ендокринний орган. Серед клітин циліндричного епітелію, через які відбувається всмоктування, і екзокринних секреторних клітин, які виділяють свійвміст у просвіт шлунка чи кишечника, розміщені високоспеціалізовані клітини, які приймають сигнал із просвіту ШКТ від певних складових частин їжі. Ці сигнали передаютьсявсередину клітин, що викликає звільнення депонованих у гранулах гормонів через протилежний бік клітин безпосередньо у кров. Гормони розносяться до клітин-мішеней,спричиняють відповідний біологічний ефект. Зокрема, вони надходять у підшлункову залозу і сенсибілізують відповідні ендокринні клітини до дії звичайних харчових речовин.Таким чином ендокринні клітини шлунка і кишечника здатні "брати пробу" із вмісту травного тракту і "попереджувати" відповідні ендокринні клітини підшлункової залози пронеобхідність наступної роботи.

Гастрини.	Утворюються G-клітинами антральної частини шлунка. Виділено декілька гастринів пептидної природи, які відрізняються кількістю амінокислотних залишків. Гастрини зумовлюють секрецію обкладковими клітинами соляної кислоти, а також стимулюють секрецію гормонів під­шлункової залози – інсуліну і глюкагону. Вважають, що гастрин індукує синтез ферменту гістидиндекарбоксилази, який каталізує утворення гістаміну. Останній запускає багатостадійний механізм регуляції секреції НСl у шлунку. Утворення гастрину гальмується секретином і соматостатином.
Секретин.	Утворюється клітинами слизової дванадцятипалої кишки. За хімічною природою – це поліпептид із 27 амінокислот. Виділення секретину викликається зниженим рН у верхній частині дванадцятипалої кишки, тобто надходженням кислого вмісту із шлунка. Секретин стимулює вивільнення соку підшлункової залози, що містить гідрокарбонати, але відносно бідний ферментами. Меншою мірою секретин сприяє звільненню жовчі і секреції кишечного соку. У шлунку він пригнічує секрецію гастрину, стимулює виділення пепсину. Також гальмує рухливість шлунка і тонкого кишечника.
Холецистокінін.	Вивільняється із клітин дванадцятипалої кишки під дієюполіпептидів і триацилгліцеринів, що знаходяться у просвітікишечника. Стимулює секрецію підшлункового соку, багатого ферментами, і скорочення жовчного міхура. Раніше вважали, що існує окремий гормон, який стимулює секрецію підшлункового соку, і назвали його панкреозиміном. Тепер з’ясовано, що це один і той самий поліпептид із 33 амінокислотних залишків. Холецистокінін також стимулює виділення гідрокарбонатів і інсуліну підшлунковою залозою, перистальтику ШКТ.

Клітинами слизової тонкого кишечника продукуються вазоактивний інтестинальний пептид (ВІП) і шлунковий інгібіторний пептид (ШІП). ВІП гальмує секрецію соляної кислоти, викликаної гастрином і гістаміном, секрецію пепсину і розслаблює м'язи шлунка. Стимулює секрецію електролітів і води підшлунковою залозою і посилює відтік жовчі. Характеризується судинорозширювальною і гіпотензивною дією. ШІП гальмує секрецію шлункового соку, НСІ, пепсину, гастрину. Разом з глюкозою стимулює секрецію інсуліну. Рівень ШІП у крові зростає при прийманні їжі з глюкозою і жиром.

Клітини ШКТ продукують також соматостатин, ентероглюкагон, серотонін, адреналін, норадреналін, гістамін, дофамін, мелатонін, речовину Р, нейротензин, ендорфіни і енкефаліни, метіонін, вобемзим. Майже всі вони утворюються і в мозку та інших тканинах. Ефекти багатьох гормонів ШКТ перекриваються.

Гормони тимуса (вилочкової залози)

Вилочкова залоза (тимус):

1 — вилочкова залоза, долі (права/ліва), 2 — внутрішні грудні артерія і вена, 3 — перикард, 4 — ліва легеня, 5 — плечоголовна вена (ліва)

У тимусі здійснюється диференціювання Т-лімфоцитів із стовбурових клітин кісткового мозку. Далі лімфоцити надходять із тимуса в периферичні тканини, головним чином улімфатичні вузли і селезінку. Тимус також є ендокринною залозою, що здійснює синтез і секрецію гормонів, які впливають на швидкість розвитку і дозрівання певних популяційлімфо­їд­них клітин. Із екстрактів тимусу виділено декілька активних факторів: тимозин, тимопоетин І і ІІ, тимусний гуморальний фактор, гомеостатичний тимусний гормон. Їхструктура і біологічна активність ­вивчаються.

Кініни плазми крові

До найсильніших судинорозширювальних речовин в організмі відноситься брадикінін із групи кінінів плазми крові. Кініни утворюються у крові і тканинах із білків-попередників – кініногенів.

Кініногени крові синтезуються в печінці. Найважливіші представники кінінів – брадикінін і калідин. Перший містить 9 амінокислотних залишків, а другий – додатковий залишок лізину, тому його іноді називають лізил-брадикініном. Обидва пептиди утворюються в результаті протеолітичного розщеплення кініногену під дією ферментів – калікреїнів плазми крові чи тканин, а також трипсину, плазміну. В крові є інгібітори калікреїнів білкової природи. Кініни розслаблюють гладенькі м'язи судин, знижують кров'яний тиск. Крім того, кініни підвищують проникність капілярів, що призводить до набряку і болю. Вважаються медіаторами процесу запалення (разом з гістаміном, серотоніном, простагландинами).

Період напіврозпаду кінінів складає всього 20-30 секунд. Вони розщеплюються специфічними пептидазами крові та інших тканин – кініназами. Механізм розслаблення судин брадикініном опосередковується дією його на ендотеліальні клітини. Брадикінін, як і ряд інших вазодилататорних речовин, стимулює синтез і секрецію ними ендотеліального фактора розслаблення (ЕФР).

У 1987 р. встановлено, що ним є оксид азоту NО, який синтезується із амінокислоти аргініну при дії ферменту N-синтази.

                                       Метаболізм оксиду азоту

NО легко дифундує через мембрани у прилеглі гладенько м'язові клітини, де активує гуанілатциклазу. Синтезується цГМФ, який зумовлює зниження внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, що, в свою чергу, призводить до розслаблення гладеньких м'язів судин. Крім того, брадикінін індукує вивільнення ендотеліальними клітинами ще двох факторів розслаблення – простацикліну та ендотелійзалежного фактора гіперполяризації (нестійкого метаболіту арахідонової кислоти), які посилюють вазодилатацію, зумовлену оксидом азоту.